Новий хімічний блокатор онкогену KRAS показує непогані результати в клінічних дослідженнях

Є надія, що таки вдасться побороти онкоген, який не піддавався нам протягом останніх 30-ти років.

Методом “еволюції у пробірці” розроблено молекулярну пастку для онкогенного протеїну

Схематичне зображення взаємодії рецептора Axl із фактором Gas6. Рецепторна тирозинкіназа Axl має незвичну для цього типу протеїнів структуру. Він складається з двох імуноглобулін-подібних доменів Ig1 та Ig2, за якими слідують два домени типу фібронектин ІІІ Fn1 та Fn2. У взаємодії із Gas6 беруть участь Ig-домени, причому перший зв’язує ліганд із високою специфічністю (high), а другий – із низькою (low). Стехіометрія зв’язування 2:2, при цьому відбувається димеризація рецепторів і їх аутотрансактивація. Розроблена пастка унеможливлює взаємодію Gas6 із рецептором, що призводить до блокування подальших сигнальних каскадів (посилання наприкінці)

Дослідники Стенфордського інституту розробили препарат, що здатен блокувати метастазування злоякісних пухлин, зокрема раку молочної залози та раку яєчника. Експериментальний терапевтичний агент являє собою штучний протеїн, що з високою ефективністю зв’язує фактор росту Gas6 (growth-arrest-specific protein 6), який присутній у крові пацієнта і може викликати активацію метастатичного фенотипу пухлини. Дослідження препарату на експериментальній мишачій моделі метастазування in vivo виявило, що він призводить до зменшення кількість вторинних пухлинних осередків на 78 % для перещепленої пухлини молочної залози та на 90 % – для раку яєчника.  Вчені назвали свою розробку протеїновою пасткою, якій під силу зупини розповсюдження раку.

Знайдено спосіб блокування онкогенного фактору транскрипції Bcl6 в клітинах лімфоми

Bcl6 – це транскрипційний фактор, що в своїй структурі має консервативні ДНК-зв’язуючі домени (цинкові пальці), а на N-кінці містить домен POZ/BTB, який задіяний в гомодимеризації Bcl6 та зв’язуванні із репресорами транскрипції (SMRT, NCOR та BCOR20). Bcl6 є важливим регулятором діяльності імунної системи: задіяний в організації зародкового центру лімфовузла (germinal center – GS), спрямовуючи диференціювання В-клітин та хелперних Т-клітин, а також контролює сигналювання макрофагів у відповідь на стимулятори запалення шляхом антагонізму із STAT/Il-4 сигналюванням. В експериментальних системах нокаут даного фактора є летальним, а умовний нокаут призводить до розвитку системного запалення та атеросклерозу, та неможливості продукування антиген-специфічних антитіл, що веде до дефектів імунної відповіді на патогени. Проте Bcl6 також бере участь в процесі трансформації В-лімфоцитів – в ґенезі лімфопроліферативного захворювання під назвою дифузна велико-В-клітінна лімфома (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL). Вважається, що Bcl6 потрібний для швидкої експансії В-клітин під час процесу відбору специфічних В-лімфоцитів у лімфовузлі. Тож зазначений фактор транскрипції підтримує високий темп клітинного циклу попри наявні пошкодження ДНК, викликані ферментами соматичного гіпермутагенезу, що в решті решт призводить до швидкої еволюції імунного фенотипу і селекції В-клітин, що експресують найбільш ефективні антитіла проти патогенну. У зв’язку із цим Bcl6 може прямо пригнічувати експресію негативних регуляторів клітинного циклу та генів-супресорів пухлинного росту (ATR6, CHEK1, EP300, TP53 та CDKN1A).

Нарешті стало відомо як працює Chd5 – найпотужніший супресор пухлинного росту

Група дослідників Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) описала молекулярний механізм дії найпотужнішого з нині відомих генів супресів пухлинного росту – Chromodomain Helicase DNA binding protein 5 (Chd5). Протягом досить тривалого часу активність Chd5 в нормальній клітині та його інактивація в злоякісних клітинах залишалися загадкою для молекулярних біологів. Розуміння ролі згаданого пухлинного супресора має в майбутньому призвести до створення нових типів протиракових препаратів.

G-квадруплекси теломерів хромосом як потенційні мішені протипухлинної терапії

На сьогодні існує багато відомостей про роль теломерази в розвитку злоякісних новоутворень. Цей ензим, як відомо, задіяний в подовженні теломерних ділянок, які захищають кінці хромосом від руйнування та втрати генетичної інформації. Із кожним поділом клітини теломерна ділянка на кінцях кожної хромосоми укорочується через особливості роботи ДНК-реплікуючої машинерії. Приблизно за 50 поділів теломери досягають критичного вкорочення і клітини проходить через цикл подій, що сукупно називаються фізіологічне старіння (senescence), та помирає шляхом апоптозу. Злоякісні клітини мають необмежений проліферативний потенціал внаслідок активації експресії теломерази. Є свідчення на користь того, що більшість сигнальних каскадів, які регулюються онкогенами, ведуть до активації генів теломерази (вона в своїй структурі має дві великі субодиниці, кодовані різними генами, та РНК молекулу довжиною до 150 п.о., що використовується як матриця для синтезу послідовностей теломерної ДНК).

Описано раніше невідомий шлях активації онкогена Ras

Комп’ютерна модель моноубіквітинільованого протеїну Ras. В центрі малюнку – ковалентний зв’язок між залишком лізину в 147-му положенні Ras та залишком гліцину молекули убіквітину

Спільні дослідження проведені University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center та Harvard виявили ще один шлях активації протоонкогену К-Ras (одного з трьох членів родини малих ГТФаз Ras, що також включає H-Ras та N-Ras). На цей раз йдеться не про мутації, що призводять до змін в структурі протеїну, а про посттрансляційну модифікацію – моноубіквітинування. Така модифікація перешкоджає взаємодії Ras із протеїном активатором ГТФази (GAP), що з рештою призводить до того, що Ras не гідролізує ГТФ і не виходить з активного стану (той самий механізм лежить в основі онкогенезу при мутації Ras).

Малі ГТФази посідають чільне місце в процесах росту та диференціації клітин. Ras постійно циркулює між неактивною формою, зв’язаною із GDP, і активною формою, зв’язаною із GTP. Конформаційні зміни, що відбуваються через заміну GDP на GTP та гідроліз GTP до GDP, головним чином стосуються положень 30 – 37 («перемикач І») та 60 – 76 («перемикач ІІ»), і зміни топології в цих ділянках протеїну визначають специфічність зв’язування Ras із його регуляторами та ефекторами. Ефекторні білки, що ініціюють активаторні каскади, контрольовані Ras, із більшою афінністю розпізнають Ras-GTP, ніж Ras-GDP. Сам по собі Ras володіє слабкою ГТФазною активністю і потребує білок-партнер – GTPase-activating protein (GAP) – для здійснення згаданого каталітичного акту і переходу до неактивного Ras-GDP стану. Надалі, взаємодіючи із Guanine nucleotide exchange factors (GEFs), Ras знову входить в активний стан, отримуючи «свіжу» молекулу ГТФ.

Дослідження засвідчують, що моноубіквітинування K-Ras по 147 положенню може перетворити останній на онкоген, і навпаки, мутанти K-Ras^K147L не можуть бути моноубіквітиновані і тому не здатні спровокувати трансформацію NIH 3T3 мишачих фібробластів. Застосування ядерного магнітного резонансу дозволило встановити, що у разі моноубіквітинування K-Ras по 147 положенню жодним чином не впливає на внутрішні біохімічні властивості протеїну, натомість сильно знижує його здатність взаємодіяти із GAP. Це веде до зменшення здатності K-Ras гідролізувати ГТФ та до накопичення активної K-Ras-GTP форми прото-онкогену. Причому критичним є саме 147 положення – модифікація залишків лізину, що знаходяться поблизу, такого ефекту не справляє.

Посилання