Знайдено спосіб блокування онкогенного фактору транскрипції Bcl6 в клітинах лімфоми

Bcl6 – це транскрипційний фактор, що в своїй структурі має консервативні ДНК-зв’язуючі домени (цинкові пальці), а на N-кінці містить домен POZ/BTB, який задіяний в гомодимеризації Bcl6 та зв’язуванні із репресорами транскрипції (SMRT, NCOR та BCOR20). Bcl6 є важливим регулятором діяльності імунної системи: задіяний в організації зародкового центру лімфовузла (germinal center – GS), спрямовуючи диференціювання В-клітин та хелперних Т-клітин, а також контролює сигналювання макрофагів у відповідь на стимулятори запалення шляхом антагонізму із STAT/Il-4 сигналюванням. В експериментальних системах нокаут даного фактора є летальним, а умовний нокаут призводить до розвитку системного запалення та атеросклерозу, та неможливості продукування антиген-специфічних антитіл, що веде до дефектів імунної відповіді на патогени. Проте Bcl6 також бере участь в процесі трансформації В-лімфоцитів – в ґенезі лімфопроліферативного захворювання під назвою дифузна велико-В-клітінна лімфома (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL). Вважається, що Bcl6 потрібний для швидкої експансії В-клітин під час процесу відбору специфічних В-лімфоцитів у лімфовузлі. Тож зазначений фактор транскрипції підтримує високий темп клітинного циклу попри наявні пошкодження ДНК, викликані ферментами соматичного гіпермутагенезу, що в решті решт призводить до швидкої еволюції імунного фенотипу і селекції В-клітин, що експресують найбільш ефективні антитіла проти патогенну. У зв’язку із цим Bcl6 може прямо пригнічувати експресію негативних регуляторів клітинного циклу та генів-супресорів пухлинного росту (ATR6, CHEK1, EP300, TP53 та CDKN1A).

Читати далі

Advertisements