Нарешті стало відомо як працює Chd5 – найпотужніший супресор пухлинного росту

pic

Група дослідників Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) описала молекулярний механізм дії найпотужнішого з нині відомих генів супресів пухлинного росту – Chromodomain Helicase DNA binding protein 5 (Chd5). Протягом досить тривалого часу активність Chd5 в нормальній клітині та його інактивація в злоякісних клітинах залишалися загадкою для молекулярних біологів. Розуміння ролі згаданого пухлинного супресора має в майбутньому призвести до створення нових типів протиракових препаратів.

Відтоді як Mills в 2007 році отримала вичерпні докази того, що Chd5 – це супресор пухлинного росту і повідомила про те, що даний протеїн працює як «головний вмикач» транскрипції цілої мережі генів-супресорів пухлин, експресія Chd5 почала використовуватися в якості прогностичного маркеру перебігу різноманітних онкопатологій. Причому у пацієнтів, хворих на нейробластому або рак яєчника, з високою експресією Chd5 тривалість життя є значно довшою, ніж у хворих із низькими рівнями зазначеного протеїну. Зазвичай, цей ген відсутні у деяких типах неоплазій внаслідок делеції сегмента, що його містить, на короткому плечі 1-ї хромосоми (1p36). Також описані випадки епігенетичного сайленсінгу та мутацій Chd5. Так, вченим вдалося виявити, що Chd5 є модулятором транскрипції інгібіторів циклін-залежних кіназ p16 та p19 і запускає їхню експресію шляхом ремоделювання хроматину – переведення його у відкриту форму. Chd5 розпізнає ділянку конденсованого хроматину шляхом зв’язування із N-кінцеваою ділянкою гістону Н3, опосередковано через свій PHD-домен (plant homeodomains). Причому, важливо, щоб хвіст гістону не містив ніяких пост-трансляційних модифікацій (те, що називають «голий гістон»). Такий тип взаємодії є абсолютно необхідний для здійснення Chd5 своїх пухлино-супресорних функцій. Міс-сенс мутації у PHD-домені протеїну роблять його неспроможним стримувати проліферацію клітин нейробластоми людини в культурі in vitro.

Також, вченими були проведені дослідження in vivo з використанням системи індуцибельної експресії гену CHD5 під контролем тетрациклінового оператора. Була створена панель трансгенних мишей, які несли як ген дикого типу, так і різні його мутантні форми зі змінами в PHD-домені. Це дозволило порівняти динаміку клітинного циклу при наявності та відсутності експресії супресора дикого типу, а також визначити як різні мутації в PHD-домені й опосередковане ними зменшення спорідненості до пістону Н3 можуть порушувати цю динаміку. Надалі методом імунопреципітації хроматину із подальшим секвенуванням (ChIP-seq) була продемонстрована асоціація Chd5 із 5’-нетрансльованими регіонами цільових генів (перш за все це гени р16 та р19, але також – Wnt-сигналінгу і меланогенезу), в яких містяться сайти старту транскрипції. Проаналізувавши дані імунопреципітації, вчені зробили висновок, що Chd5 може залучати модифікатори гістонів, які три-метилюють Н3 по залишку лізину в 4-му положенні (H3K4me3 – мітка відкритого стану хроматину), в результаті чого активується експресія генів, які пригнічують клітинний цикл.

Посилання

ScienceDaily

Cell Reports

Advertisements

Залишити відповідь

Заповніть поля нижче або авторизуйтесь клікнувши по іконці

Лого WordPress.com

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис WordPress.com. Log Out / Змінити )

Twitter picture

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Twitter. Log Out / Змінити )

Facebook photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Facebook. Log Out / Змінити )

Google+ photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Google+. Log Out / Змінити )

З’єднання з %s