Знайдено спосіб блокування онкогенного фактору транскрипції Bcl6 в клітинах лімфоми

Bcl6 – це транскрипційний фактор, що в своїй структурі має консервативні ДНК-зв’язуючі домени (цинкові пальці), а на N-кінці містить домен POZ/BTB, який задіяний в гомодимеризації Bcl6 та зв’язуванні із репресорами транскрипції (SMRT, NCOR та BCOR20). Bcl6 є важливим регулятором діяльності імунної системи: задіяний в організації зародкового центру лімфовузла (germinal center – GS), спрямовуючи диференціювання В-клітин та хелперних Т-клітин, а також контролює сигналювання макрофагів у відповідь на стимулятори запалення шляхом антагонізму із STAT/Il-4 сигналюванням. В експериментальних системах нокаут даного фактора є летальним, а умовний нокаут призводить до розвитку системного запалення та атеросклерозу, та неможливості продукування антиген-специфічних антитіл, що веде до дефектів імунної відповіді на патогени. Проте Bcl6 також бере участь в процесі трансформації В-лімфоцитів – в ґенезі лімфопроліферативного захворювання під назвою дифузна велико-В-клітінна лімфома (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL). Вважається, що Bcl6 потрібний для швидкої експансії В-клітин під час процесу відбору специфічних В-лімфоцитів у лімфовузлі. Тож зазначений фактор транскрипції підтримує високий темп клітинного циклу попри наявні пошкодження ДНК, викликані ферментами соматичного гіпермутагенезу, що в решті решт призводить до швидкої еволюції імунного фенотипу і селекції В-клітин, що експресують найбільш ефективні антитіла проти патогенну. У зв’язку із цим Bcl6 може прямо пригнічувати експресію негативних регуляторів клітинного циклу та генів-супресорів пухлинного росту (ATR6, CHEK1, EP300, TP53 та CDKN1A).

Беручи до уваги таку важливість Bcl6 в фізіологічних процесах і його одночасну онкогенну активність, вчені Sackler Center for Biomedical and Physical Sciences at Weill Cornell дослідили яким чином можливо інгібувати активність фактора транскрипції, щоб пригнітити лімфому і при цьому не порушити нормальний імуногенез. У разі успішності такого підходу, в арсеналі протилімфомних препаратів опиниться потужний таргетний препарат, оскільки клітини DLBCL (найбільш поширеного типу неходжкінської лімфоми) виявляються «залежними» від експресії Bcl6 (oncogene addiction). Функціональна активність Bcl6 в кількох типах клітин окрім В-лімфоцитів вказує на те, що він діє як головний регулятор (master regulator) транскрипції та диференціації. Але дослідники виявили, що він – нетиповий головний регулятор: замість того, щоб активувати якийсь один сигнальний каскад, який у відповідності до типу диференціації клітини буде призводити до різних наслідків, в диференційованих клітинах активуються лише визначені домени Bcl6. В цьому плані дуже вдалим є порівняння Bcl6 із швейцарським ножем, висловлене керівником дослідження – доктором Мельником. Тому, по суті, дослідження зводиться до пошуку частини протеїну Bcl6, що задіяна в трансформації В-лімфоцитів, і дизайну інгібітору саме до цієї області білку.

Увага вчених була прикута до BTB-домену транскрипційного фактора. Як вже зазначалося, BTB задіяний в гомодимеризації Bcl6 з утворенням топології у формі жолобу. Саме жолоб уможливлює зв’язування факторів репресії транскрипції. Шляхом отримання мишей, що несуть мутантну форму Bcl6 (методом knockin), вчені виявили два критичних амінокислотних положеня в BTB-домені (аспарагін 21 та гістидин 116), мутації в яких призводили до дефектів розвитку В-клітин в зародковому центрі лімфовузла. Knock-in миші, що від народження мали мутантну фому Bcl6 із обома зазначеними амінокислотними замінами, характеризувалися затримкою проліферації В-лімфоцитів, але при цьому були відсутні всі негативні наслідки, що спостерігаються в разі двоалельного нокауту за геном Bcl6. Миші проходили нормальний онтогенез, були позбавлені вад розвитку, характерних для Bcl6-/- фенотипу, в них спостерігалася нормальна активність CD4+ Т-хелперних клітин, а токож були відсутні прояви неконтрольованого системного запалення. Відтак, вчені висловлюють припущення, що блокування жолобоподібної структури в димері Bcl6 призведе до того, що репресори транскрипції не зможуть зним зв’язатися та, відповідно, заблокувати транскрипцію інгібіторів клітинного циклу. Звичайно, в своєму припущенні вони виходять з логіки, що молекулярні механізми проліферації клітин DLBCL є лише інтенсифікованим варіантом розмноження нормальних лімфоцитів і залучають одні й ті самі сигнальні білки.

Дане дослідження виявляє лише критичні амінокислотні позиції, які конче необхідні для реалізації онкогенного впливу Bcl6. Надалі структурно-біологічними методами можна вивчати роль зазначених амінокислот в протеїн-протеїнових взаємодіях, а також за допомогою комп’ютерного моделювання почати підбір потенційних низькомолекулярних інгібіторів, які блокуватимуть критичні положення і застосовуватимуться як таргетні препарати у боротьбі із DLBCL. Одночасно із цим не варто забувати і про значення інших факторів транскрипції в розвитку В-клітин, таких як IRF4 та 8, а також сигналів від рецептора CD150. Повніше розуміння внутрішньоклітинних сигнальних каскадів дозволить більш тонко націлювати терапевтичні агенти на клітини лімфоми.

Посилання

ScienceDaily

Nature Immunology

Advertisements

Залишити відповідь

Заповніть поля нижче або авторизуйтесь клікнувши по іконці

Лого WordPress.com

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис WordPress.com. Log Out / Змінити )

Twitter picture

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Twitter. Log Out / Змінити )

Facebook photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Facebook. Log Out / Змінити )

Google+ photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Google+. Log Out / Змінити )

З’єднання з %s