Описано раніше невідомий шлях активації онкогена Ras

Комп'ютерна модель моноубіквітинільованого протеїну Ras

Комп’ютерна модель моноубіквітинільованого протеїну Ras. В центрі малюнку – ковалентний зв’язок між залишком лізину в 147-му положенні Ras та залишком гліцину молекули убіквітину

Спільні дослідження проведені University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center та Harvard виявили ще один шлях активації протоонкогену К-Ras (одного з трьох членів родини малих ГТФаз Ras, що також включає H-Ras та N-Ras). На цей раз йдеться не про мутації, що призводять до змін в структурі протеїну, а про посттрансляційну модифікацію – моноубіквітинування. Така модифікація перешкоджає взаємодії Ras із протеїном активатором ГТФази (GAP), що з рештою призводить до того, що Ras не гідролізує ГТФ і не виходить з активного стану (той самий механізм лежить в основі онкогенезу при мутації Ras).

Малі ГТФази посідають чільне місце в процесах росту та диференціації клітин. Ras постійно циркулює між неактивною формою, зв’язаною із GDP, і активною формою, зв’язаною із GTP. Конформаційні зміни, що відбуваються через заміну GDP на GTP та гідроліз GTP до GDP, головним чином стосуються положень 30 – 37 («перемикач І») та 60 – 76 («перемикач ІІ»), і зміни топології в цих ділянках протеїну визначають специфічність зв’язування Ras із його регуляторами та ефекторами. Ефекторні білки, що ініціюють активаторні каскади, контрольовані Ras, із більшою афінністю розпізнають Ras-GTP, ніж Ras-GDP. Сам по собі Ras володіє слабкою ГТФазною активністю і потребує білок-партнер – GTPase-activating protein (GAP) – для здійснення згаданого каталітичного акту і переходу до неактивного Ras-GDP стану. Надалі, взаємодіючи із Guanine nucleotide exchange factors (GEFs), Ras знову входить в активний стан, отримуючи «свіжу» молекулу ГТФ.

Дослідження засвідчують, що моноубіквітинування K-Ras по 147 положенню може перетворити останній на онкоген, і навпаки, мутанти K-RasK147L не можуть бути моноубіквітиновані і тому не здатні спровокувати трансформацію NIH 3T3 мишачих фібробластів. Застосування ядерного магнітного резонансу дозволило встановити, що у разі моноубіквітинування K-Ras по 147 положенню жодним чином не впливає на внутрішні біохімічні властивості протеїну, натомість сильно знижує його здатність взаємодіяти із GAP. Це веде до зменшення здатності K-Ras гідролізувати ГТФ та до накопичення активної K-Ras-GTP форми прото-онкогену. Причому критичним є саме 147 положення – модифікація залишків лізину, що знаходяться поблизу, такого ефекту не справляє.

Посилання

ScienceDaily

Advertisements

Залишити відповідь

Заповніть поля нижче або авторизуйтесь клікнувши по іконці

Лого WordPress.com

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис WordPress.com. Log Out / Змінити )

Twitter picture

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Twitter. Log Out / Змінити )

Facebook photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Facebook. Log Out / Змінити )

Google+ photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Google+. Log Out / Змінити )

З’єднання з %s