Агенти впливу пухлини: злоякісні екзосоми

Дедалі більшої уваги набуває відносно нещодавно описаний феномен  дистанційної взаємодії пухлини зі здоровими тканинами організму через секрецію екзосом. Деякі злоякісні клітини здатні до виділення у міжклітинний простір та тілесні рідини наноскопічні везикули – кулясті мішечкі, оточені плазматичною мембраною, які можуть містити різноманітні активні речовини, здатні впливати на фізіологічні процеси, що проходять всередині нормальних клітин. Вчені припускають, що таким чином трансформовані клітини можуть впливати на оточуючі тканини і програмувати їхню діяльність на підтримання пухлини. Зокрема у 2012 році вчені Університету Штату Огайо продемонстрували здатність пухлин пригнічувати імунну відповідь за допомогою екзосом, що містили мікроРНК. А нещодавнє дослідження вчених Техаського Університету виявило взагалі неймовірні речі: біогенез мікроРНК може автономно проходити у везикулах, а потрапляння їх вмісту в нормальні епітеліальні клітини може призводити до їхнього неопластичного переродження. Фактично, отримано ще один доказ того, що «рак» може передаватися від клітини до клітини.

Читати далі

«Молекулярний КітПес» викликає агресивний рак головного мозку

Масштабне дослідження агресивного раку головного мозку, гліобластоми, дозволило виявити новий тип химерного онкогену, утвореного внаслідок хромосомної транслокації. Така генетична аномалія призводить до злиття воєдино двох протеїнів PTPRZ1 та MET із протилежними функціями, нагадуючи героя, а точніше героїв, популярного колись мультфільму «КітПес». Вчені сподіваюся, що їхнє відкриття може стати підґрунтям для розробки цілеспрямованої терапії проти цієї недуги. Але окрім відкриття теоретичної можливості запровадження таргетної терапії гліобластоми, дослідження також вказує на значний недолік сучасного терапевтичного підходу, довгостроковим результатом якого є прогресія злоякісного захворювання.

Читати далі

Епічна битва: Сибірська виразка проти раку

Зазвичай, коли у дослідника бракує уяви щось придумати самотужки, він звертається за порадою до наймогутнішого інженера у всесвіті – до природи. Саме цю ключову істину ілюструє нам дана дослідницька історія. В терапії злоякісних новоутворень є прогалина, яку ще нікому не вдалося заповнити – «адресна доставка» терапевтичної речовини до клітини раку. Успіх таргетної трапії (недоліки якої ми мали можливість обговорювати раніше) зумовлений насамперед тим, що активана молекула діє у рази ефективніше саме у перероджених клітинах. Але разом із тим вона потрапляє до здорових тканин організму, де може спричинювати неспецифічні ефекти терапії (так звані off-target effects, термін запозичений з досліджень РНК інтерференції), які варіюють у широких межах в залежності від типу препарату та індивідуальних особливостей пацієнта. Тому цілеспрямована доставка протиракових агентів є “святим граалем” сучасної молекулярної онкології. Десятиліттями вчені намагалися вирішити цю проблему. Спочатку надії покладали на ліпосоми. Вони хоч і були доволі ефективними для перекидання терапевтичних молекул через цитоплазматичну мембрану, і навіть могли бути прицільно спрямовані шляхом кон’югації антитіл, проте виявляли потужний гепатотоксичний вплив на експериментальних моделях in vivo, тому вони навіть не дійшли до стадії клінічних випробувань. Були також подібні розробки, які оминали використання ліпосом (полімерні та композитні наночастки, пенетруючі пептиди, трансактиватор транскрипції вірусу імунодефіциту людини, це лише неповний перелік), але вірогідність подолання цитоплазматичного бар’єру терапевтичною молекулою в такому разі значно зменшувалася.

Читати далі

Методом “еволюції у пробірці” розроблено молекулярну пастку для онкогенного протеїну

Схематичне зображення взаємодії рецептора Axl із фактором Gas6. Рецепторна тирозинкіназа Axl має незвичну для цього типу протеїнів структуру. Він складається з двох імуноглобулін-подібних доменів Ig1 та Ig2, за якими слідують два домени типу фібронектин ІІІ Fn1 та Fn2. У взаємодії із Gas6 беруть участь Ig-домени, причому перший зв’язує ліганд із високою специфічністю (high), а другий – із низькою (low). Стехіометрія зв’язування 2:2, при цьому відбувається димеризація рецепторів і їх аутотрансактивація. Розроблена пастка унеможливлює взаємодію Gas6 із рецептором, що призводить до блокування подальших сигнальних каскадів (посилання наприкінці)

Дослідники Стенфордського інституту розробили препарат, що здатен блокувати метастазування злоякісних пухлин, зокрема раку молочної залози та раку яєчника. Експериментальний терапевтичний агент являє собою штучний протеїн, що з високою ефективністю зв’язує фактор росту Gas6 (growth-arrest-specific protein 6), який присутній у крові пацієнта і може викликати активацію метастатичного фенотипу пухлини. Дослідження препарату на експериментальній мишачій моделі метастазування in vivo виявило, що він призводить до зменшення кількість вторинних пухлинних осередків на 78 % для перещепленої пухлини молочної залози та на 90 % – для раку яєчника.  Вчені назвали свою розробку протеїновою пасткою, якій під силу зупини розповсюдження раку.

Читати далі

Використання комбінацій специфічних інгібіторів

У разі якщо застосування принципу синтетичної летальності для конкретного типу пухлини неможливе, існує інший спосіб підвищення ефективності таргетної терапії: використання одночасно двох терапевтичних молекул. Сигнальні каскади в клітині тісно переплетені між собою і почасти два окремих каскади можуть функціонувати як альтернативні у досягненні однієї клітинної відповіді, наприклад запуску проліферації. Часто непластичні клітини можуть обертати собі на користь такі особливості біології молекулярного сигналювання і в залежності від умов мікрооточення користуватися допоміжними шляхами онкогенезу для виживання під час застосування певного фармакологічного інгібітору, що націлений на основний шлях. Це допомагає клітинам раку «виграти час» для проходження всіх необхідних мутаційних подій, що ведуть до виникнення резистентності до застосовуваного препарату. Паралельне блокування основного і допоміжного онкогенних сигнальних шляхів можливе за умови одночасного використання  двох таргетних препаратів, спрямованих проти протеїнів, що контролюють вищезгадані сигнальні шляхи. Кращий ефект лікування буде пов’язаний не лише із тим, що такий підхід дозволить знищувати більшу кількість клітин раку, але й призведе до зниження темпів клональної еволюції і таким чином знизить ризик рецидивів, оскільки розвинути резистентність відразу до двох медикаментозних препаратів раковій клітині складніше, ніж до одного.

Читати далі

Сигнальні каскади проліферації та канцерогенезу

Плейліст складається з відео, які в загальних рисах демонструють сигнальні каскади, задіяні у проліферації клітини, проілюстровані сигнальні шляхи фосфоінозитол-3-кінази, MAPK кіназного каскаду та сигналювання епідермального фактору росту HER. У разі порушення балансу проліферативних сигналів внаслідок мутацій білків-учасників згаданих каскадів клітина може отримати можливість неконтрольовано поділятися, що є однією з визначальних рис злоякісного переродження. Також відео охоплює молекулярні механізми апоптозу й ангіогенезу.

За матеріалами сайту biooncology.com:

Знайдено спосіб покращення імунотерапії саркоми Евінга

Група дослідників Каролінського інституту відповіла на питання чому імунотерапія саркоми Евінга не є ефективною для більшості пацієнтів. До сьогодні для лікування згаданого злоякісного новоутворення в межах клінічних випробувань використовувалися моноклональні антитіла здатні блокувати рецептор інсулін-подібного фактору росту (IGF-1). Дане антитіло дійсно ефективно перериває зв’язування IGF-1 зі своїм рецептором, але за разом виявилося потужним активатором MEK/ERK проліферативного каскаду. Тобто замість блокування дії фактору росту, антитіло натомість частково перебирало на себе його функцію. І це пояснює чому клінічні випробування цього типу терапі спричиняло погіршення стану більшості пацієнтів, проте як тільки буде знайдено надійний спосіб переривання зв’язку між IGF-1R та MEK/ERK каскадом, імунотерапія моноклональними антитілами проти рецептору інсулін-подібного фактору росту стане більш дієвою. Насправді інгібітори серин-треонінових кіназ MEK/ERK каскаду вже існують. Отже наступним кроком дослідників буде розробка комбінованої терапії моноклональними антитілами та зазначеними інгібіторами, що має справляти кращий терапевтичний ефект. Окрім саркоми Евінга такий підхід теоретично можна застосовувати до будь-яких пухлин, залежних від IGF-1.

Посилання:

EurekAlert!

PNAS