Агенти впливу пухлини: злоякісні екзосоми

Дедалі більшої уваги набуває відносно нещодавно описаний феномен  дистанційної взаємодії пухлини зі здоровими тканинами організму через секрецію екзосом. Деякі злоякісні клітини здатні до виділення у міжклітинний простір та тілесні рідини наноскопічні везикули – кулясті мішечкі, оточені плазматичною мембраною, які можуть містити різноманітні активні речовини, здатні впливати на фізіологічні процеси, що проходять всередині нормальних клітин. Вчені припускають, що таким чином трансформовані клітини можуть впливати на оточуючі тканини і програмувати їхню діяльність на підтримання пухлини. Зокрема у 2012 році вчені Університету Штату Огайо продемонстрували здатність пухлин пригнічувати імунну відповідь за допомогою екзосом, що містили мікроРНК. А нещодавнє дослідження вчених Техаського Університету виявило взагалі неймовірні речі: біогенез мікроРНК може автономно проходити у везикулах, а потрапляння їх вмісту в нормальні епітеліальні клітини може призводити до їхнього неопластичного переродження. Фактично, отримано ще один доказ того, що «рак» може передаватися від клітини до клітини.

Читати далі

Подвійний удар по хронічній мієлоїдній лейкемії

Останні розробки в галузі дизайну специфічних препаратів свідчать, що застосування комбінації таргетних терапевтичних молекул або препаратів із розширеною специфічністю (так званих multi-target drugs, детальніше читати тут) поступово викристалізовується у новий сучасний тренд фармакології. В цьому плані було б зовсім не коректно оминути увагою нові можливості, що відкриваються у лікуванні хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ). Згадана гематологічна неоплазія є хрестоматійним прикладом дослідження молекулярних механізмів канцерогенезу. ХМЛ – перший тип раку, в якому в середині 70-х рр. ХХ ст. було виявлено специфічне генетичне порушення: реципрокну хромосомну транслокацію між 9 та 22 хромосомами. Далі на початку 80-х доведено, що транслокація є причиною експресії онкогену – химерного протеїну Bcr-Abl, який викликає неконтрольований поділ лейкемічних клітин. І нарешті на початку 2000-х рр. було введено у клініку перший у світі таргетний препарат, що націлений на онкоген Bcr-Abl. Таким чином третє тисячоліття ознаменувалося початком ери таргетної терапії раку. Також саме на ХМЛ були досліджені і сформульовані такі поняття як нестабільність геному злоякісної клітини та клональна еволюція, і вперше постало питання резистетності раку до таргетної терапії.

Молекулярні основи хронічної мієлоїдної лейкемії. Реципрокна транслокація між 9 та 22 хромосомами t(9;22) є характерним генетичним маркером ХМЛ. Внаслідок обміну хромосомними сегментами відбувається злиття генів BCR та ABL на вкороченому аддукті 22-ї хромосоми (аддукт має спеціальну назву – філадельфіська хромосома). Продуктом злитого гену є химерний протеїн Bcr-Abl, який є постійно діючою тирозин-кіназою, яка шляхом фосфорилювання запускає сигнали до проліферації та виживання лейкемічної клітини. Джерело: Fröhling S.,  et al, Chromosomal Abnormalities in Cancer. The New England Journal of Medicine. 2008; 359:722-34

Читати далі

Вперше створено протеїн, який можна вмикати і вимикати відповідно до потреб дослідника

Вчені University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine сконструювали фермент, який можна вмикати і вимикати. Дослідники змогли ввести у структуру кінази саркоми Рауса (Src) новий  домен, що уможливлює алостеричну модифікацію активності ферменту: у разі зв’язування із рапаміцином (також див. Mammalian target of rapamycin – mTOR) домен змінює конформацію і робить кіназу активною, і, навпаки, за відсутності рапаміцину кіназна активність блокується. Така модельна система була розроблена для дослідження ролі Src-кінази в переміщенні злоякісної клітини – процесі, завдяки якому відбувається метастазування пухлин.

Читати далі

Знайдено спосіб покращення імунотерапії саркоми Евінга

Група дослідників Каролінського інституту відповіла на питання чому імунотерапія саркоми Евінга не є ефективною для більшості пацієнтів. До сьогодні для лікування згаданого злоякісного новоутворення в межах клінічних випробувань використовувалися моноклональні антитіла здатні блокувати рецептор інсулін-подібного фактору росту (IGF-1). Дане антитіло дійсно ефективно перериває зв’язування IGF-1 зі своїм рецептором, але за разом виявилося потужним активатором MEK/ERK проліферативного каскаду. Тобто замість блокування дії фактору росту, антитіло натомість частково перебирало на себе його функцію. І це пояснює чому клінічні випробування цього типу терапі спричиняло погіршення стану більшості пацієнтів, проте як тільки буде знайдено надійний спосіб переривання зв’язку між IGF-1R та MEK/ERK каскадом, імунотерапія моноклональними антитілами проти рецептору інсулін-подібного фактору росту стане більш дієвою. Насправді інгібітори серин-треонінових кіназ MEK/ERK каскаду вже існують. Отже наступним кроком дослідників буде розробка комбінованої терапії моноклональними антитілами та зазначеними інгібіторами, що має справляти кращий терапевтичний ефект. Окрім саркоми Евінга такий підхід теоретично можна застосовувати до будь-яких пухлин, залежних від IGF-1.

Посилання:

EurekAlert!

PNAS