Українська протиракова вакцина на марші

На написання цієї статті мене підштовхнув новинний сюжет, який нещодавно з’явився у Фактах ICTV. В ньому розповідається про передову розробку українських вчених в галузі імунотерапії раку, що допомагає подовжити період безрецедивного виживання пацієнтів після хірургічного видалення пухлини. Наразі я пропоную переглянути сюжет, а далі перейти до безпосереднього обговорення того, що, власне, відбувається на молекулярному та клітинному рівні:

Читати далі

Нове терапевтичне антитіло здатне розпізнавати онкопротеїн всередині клітини

Chimeric antibody HLA recognition

Антиген спадкової пухлини ВільмсаWT1 – вже давно є перспективною ціллю таргетної терапії, проте досі не розроблено жодного ефективного підходу до даної наукової задачі. Зазначений протеїн є фактором транскрипції, який містить в своїй структурі цинкові пальці і керує морфогенезом урогенітальної системи. Мутації в гені WT1 спостерігають у разі родинної пухлини Вільмса (новоутворення нирки, що найчастіше спостерігаються у дітей). Також експресія даного гену супроводжує деякі типи раку молочної залози, серозної карциноми яєчника, мезотеліоми та декількох типів лімфом. У разі пухлини Вільмса WT1 виступає супресором пухлинного росту, який зазнає інактивуючої мутації, тоді як в інших неоплазіях WT1 може слугувати раково-ембріональним антигеном, бо зазвичай не експресується в клітинах дорослого організму. В обох випадках WT1 може слугувати ціллю для імунотерапії раку, проте, оскільки цей білок є виключно внутрішньоклітинним, такий підхід до останнього часу був не доступний.

Дослідницька група Sloan-Kettering Institute розробила моноклональне антитіло, назване ними ESK1, націлене на онкопротеїн WT1. Вони досягли розпізнавання антитілом процесованого пептиду WT1 (під кодовою назвою від перших трьох амінокислот – RMF) у складі молекули головного комплексу гістосумісності класу І (МНС І, точніше HLA-A0201), тобто вперше «змусили» антитіло – продукт В-клітини – виконувати функції Т-клітинного рецептора. Як каже керівник дослідження Cheng Liu: «ESK1 віщує зміну парадигми в галузі імунотерапії моноклональними антитілами. Наше дослідження демонструє, що терапевтичні антитіла більше не обмежена протеїнами-мішенями, що доступні на поверхні клітини, а можуть також бути націлені на білки, які перебувають всередині пухлинної клітини».

Успішні випробування in vitro на патологічному матеріалі, взятому від пацієнтів, хворих на гостру лімфобластну лімфому, та на мишачій моделі згаданого захворювання in vivo,  довели ефективність антитіла ESK1 в боротьбі проти WT1-експресуючої лейкемії. Від початку антитіло проектувалося як вектор для цільової доставки токсичних агентів до неопластичних клітин. Проте, на приємний подив дослідників, антитіло виявилося токсичним для злоякісних клітини саме по собі. Загибель  лейкемічних клітин спостерігалася як у випадку введення антитіла разом із Т-кіллерними клітиними (що спричинювало реакцію антитіло-залежної цитотоксичності), так і в разі додавання самого лише антитіла. Логічно, що основним недоліком такої терапії є те, що вона дієва лише щодо пацієнтів, які хворіють на WT1+, HLA-A0201+ пухлини . Але за словами авторів дослідження за рік в світі щонайменше з’являється 1 мільйон онкохворих, чиї пухлини експресують WT1, і додають, що розроблений ними метод можна прилаштувати для отримання терапевтичних моноклональних антитіл із схожим принципом дії, але з іншими специфічностями.

Посилання

ScienceDaily

Science

Отримання великої клількості пухлиноспецифчних T-лімфоцитів із застосуванням методу індукованої плюрипотентності

Центр дослідження алергії та імунології в Японії (Research Centre for Allergy and Immunology, Yokohama Institute) повідомляє про успішне перепрограмування Т-кіллерів, специфічних до певного пухлинного антигену, за методом індукованої плюрипотентності (induced pluripotent stem cells – iPS cells). Однією з проблем використання Т-кіллерів в терапії раку є те, що вони мають обмежену тривалість життя і тому не встигають нанести пухлині відчутної шкоди. Ще однією проблемою є те, що після культивування Т-клітин ex vivo можна отримати лише обмежену кількість готових до боротьби із пухлиною лімфоцитів. Відповідно постало питання яким чином можна збільшити вихід пухлино-специфічних Т-кіллерів та подовжити їхній термін життя в організмі пацієнта.

Читати далі

В лімфоцитах-кіллерах знайдено «непотрібний» ген, який заважає їхній протипухлинній активності

Функція ItpkB в каскаді активації натурального кіллера

Функція ItpkB в каскаді активації натурального кіллера

Вчені з The Scripps Research Institute (TRSI) знайшли механізми за яким відбувається самолімітування активності натуральних кіллерів. Ймовірно, знявши цей запобіжник, вдасться перетворювати НК клітини пацієнта, хворого на рак, на потужну зброю проти неопластичних клітин. Дозрівання та активність натуральних кіллерів залежиться в першу чергу від активації мембранних рецепторів та ефективності проведення сигналу каскадами, що протікають в цитоплазмі. У випадку НК клітин йдеться про інваріантний Т-клітинний рецептор натурального кіллера та про рецептор FcγRIIIa/b, чия дія реалізується головно через фосфоінозитол-3-кіназу (РІ3К) та фосфоліпазу С-гамма. Обидва ці ензими модифікують мембранний ліпід – фосфоінозитол: перший перетворює його на інозитол-(3,4,5)-трифосфат, який залишається мембранозв’язаним і виступає центром збірки сигнальних протеїнів із доменом плекстринової гомології (РН), а другий продукує інозитол-(1,4,5)-трифосфат, який є розчинним клітинним месенджнром і головно призводить до вивільнення кальцію з ендоплазматичного ретикулуму, що необхідно для екзоцитозу активних речовин (медіаторів запалення, інтерферону, поринів та гранзимів). Шлях фосфоінозитолу-3-кінази йде через серин-треонінову кіназу Akt (також відому як протеїнкіназа В), яка ініціює каскад реакцій, що з рештою призводять до синтезу та вивільненню протипухлинного цитокіну інтерферону гамма НК клітинами.

Групі TRSI вдалося виявити, що НК клітини мають додаткову ізоформу фосфоінозитол-3-кінази – IP3 3-kinase B (IP3 3-KB, ItpkB), яка перетворює фосфоінозитол в inositol(1,3,4,5)tetrakisphosphate (IP4). Дана речовина є антагоністом активуючих фосфорильованих форм інозитолу, зокрема справляють інгібіторну дію на РІ3К та Akt. Незважаючи на це, ензим ItpkB є конче необхідним для нормального дозрівання, диференціації натуральних кіллерів, а також для корекції їхньої активності. З цієї причини використання фармакологічних інгібіторів ItpkB навряд чи можна вважати гарним методом посилення протипухлинної активності натуральних кіллерів. Замість цього можна отримати зворотний ефект – відсутність зрілих НК внаслідок дефекту їх диференціювання і, навпаки, гіперактивація зрілих НК в інших локалізаціях, не пов’язаних із пухлиною, і розвиток автоімунних реакцій. Ідея полягає у тому, щоб застосовувати фармакологічні інгібітори ItpkB для гіперактивації порції зрілих НК клітин, виділених від хворого на рак, ex vivo та імплантувати їх в лоно пухлини. Для отримання більш довготривалого й ефективного стримування експресії  ItpkB  можливо застосувати генний нокаут щодо виділених НК-клітин. Лабораторні дослідження на мишах показали, що ItpkB -/-  НК клітини мають набагато вищі рівні продукції інтерферону гама та активніше здійснюють цитотоксичний вплив на злоякісні клітини.

Посилання:

ScienceDaily

 

 

 

blood publication

Знайдено спосіб покращення імунотерапії саркоми Евінга

Група дослідників Каролінського інституту відповіла на питання чому імунотерапія саркоми Евінга не є ефективною для більшості пацієнтів. До сьогодні для лікування згаданого злоякісного новоутворення в межах клінічних випробувань використовувалися моноклональні антитіла здатні блокувати рецептор інсулін-подібного фактору росту (IGF-1). Дане антитіло дійсно ефективно перериває зв’язування IGF-1 зі своїм рецептором, але за разом виявилося потужним активатором MEK/ERK проліферативного каскаду. Тобто замість блокування дії фактору росту, антитіло натомість частково перебирало на себе його функцію. І це пояснює чому клінічні випробування цього типу терапі спричиняло погіршення стану більшості пацієнтів, проте як тільки буде знайдено надійний спосіб переривання зв’язку між IGF-1R та MEK/ERK каскадом, імунотерапія моноклональними антитілами проти рецептору інсулін-подібного фактору росту стане більш дієвою. Насправді інгібітори серин-треонінових кіназ MEK/ERK каскаду вже існують. Отже наступним кроком дослідників буде розробка комбінованої терапії моноклональними антитілами та зазначеними інгібіторами, що має справляти кращий терапевтичний ефект. Окрім саркоми Евінга такий підхід теоретично можна застосовувати до будь-яких пухлин, залежних від IGF-1.

Посилання:

EurekAlert!

PNAS