Епічна битва: Сибірська виразка проти раку

Зазвичай, коли у дослідника бракує уяви щось придумати самотужки, він звертається за порадою до наймогутнішого інженера у всесвіті – до природи. Саме цю ключову істину ілюструє нам дана дослідницька історія. В терапії злоякісних новоутворень є прогалина, яку ще нікому не вдалося заповнити – «адресна доставка» терапевтичної речовини до клітини раку. Успіх таргетної трапії (недоліки якої ми мали можливість обговорювати раніше) зумовлений насамперед тим, що активана молекула діє у рази ефективніше саме у перероджених клітинах. Але разом із тим вона потрапляє до здорових тканин організму, де може спричинювати неспецифічні ефекти терапії (так звані off-target effects, термін запозичений з досліджень РНК інтерференції), які варіюють у широких межах в залежності від типу препарату та індивідуальних особливостей пацієнта. Тому цілеспрямована доставка протиракових агентів є “святим граалем” сучасної молекулярної онкології. Десятиліттями вчені намагалися вирішити цю проблему. Спочатку надії покладали на ліпосоми. Вони хоч і були доволі ефективними для перекидання терапевтичних молекул через цитоплазматичну мембрану, і навіть могли бути прицільно спрямовані шляхом кон’югації антитіл, проте виявляли потужний гепатотоксичний вплив на експериментальних моделях in vivo, тому вони навіть не дійшли до стадії клінічних випробувань. Були також подібні розробки, які оминали використання ліпосом (полімерні та композитні наночастки, пенетруючі пептиди, трансактиватор транскрипції вірусу імунодефіциту людини, це лише неповний перелік), але вірогідність подолання цитоплазматичного бар’єру терапевтичною молекулою в такому разі значно зменшувалася.

Читати далі

Advertisements

Проблеми таргетної терапії та новітні підходи в лікуванні злоякісних новоутворень

Це слайдшоу вимагає JavaScript.

Онкологічні захворювання є третьою за частотою причиною смертності пацієнтів в Україні та світі після серцево-судинних захворювань та цукрового діабету. Безперечно, онкологія становить серйозну загрозу здоров’ю населення, і тому процеси злоякісної трансформації являють неабиякий інтерес для фундаментально-біологічних досліджень. Зокрема, за останні роки були отримані широкі відомості про особливості  генетики та метаболізму злоякісних новоутворень, розкрито каскади внутрішньоклітинних реакцій, що ведуть до канцерогенезу, встановлено функції багатьох сигнальних молекул, які безпосередньо реалізують ці каскади, активно досліджуються молекулярні механізми прогресії та метастазування пухлин. Результатом наукового поступу стала розробка великої кількості препаратів цілеспрямованої дії – так званої таргетної терапії раку. Але новітні підходи не змогли подолати онкологію повністю. У цій серії публікацій будуть наведені приклади того, як саме більш глибоке розуміння сигнальних каскадів канцерогенезу допомагає знаходити ефективніші способи лікування онкологічних захворювань. Також розглядається яким чином можливо обернути генетичні порушення в клітинах раку, які власне і є рушіями злоякісного перетворення, проти них самих.

Читати далі

Використання комбінацій специфічних інгібіторів

У разі якщо застосування принципу синтетичної летальності для конкретного типу пухлини неможливе, існує інший спосіб підвищення ефективності таргетної терапії: використання одночасно двох терапевтичних молекул. Сигнальні каскади в клітині тісно переплетені між собою і почасти два окремих каскади можуть функціонувати як альтернативні у досягненні однієї клітинної відповіді, наприклад запуску проліферації. Часто непластичні клітини можуть обертати собі на користь такі особливості біології молекулярного сигналювання і в залежності від умов мікрооточення користуватися допоміжними шляхами онкогенезу для виживання під час застосування певного фармакологічного інгібітору, що націлений на основний шлях. Це допомагає клітинам раку «виграти час» для проходження всіх необхідних мутаційних подій, що ведуть до виникнення резистентності до застосовуваного препарату. Паралельне блокування основного і допоміжного онкогенних сигнальних шляхів можливе за умови одночасного використання  двох таргетних препаратів, спрямованих проти протеїнів, що контролюють вищезгадані сигнальні шляхи. Кращий ефект лікування буде пов’язаний не лише із тим, що такий підхід дозволить знищувати більшу кількість клітин раку, але й призведе до зниження темпів клональної еволюції і таким чином знизить ризик рецидивів, оскільки розвинути резистентність відразу до двох медикаментозних препаратів раковій клітині складніше, ніж до одного.

Читати далі

Подвійний удар по хронічній мієлоїдній лейкемії

Останні розробки в галузі дизайну специфічних препаратів свідчать, що застосування комбінації таргетних терапевтичних молекул або препаратів із розширеною специфічністю (так званих multi-target drugs, детальніше читати тут) поступово викристалізовується у новий сучасний тренд фармакології. В цьому плані було б зовсім не коректно оминути увагою нові можливості, що відкриваються у лікуванні хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ). Згадана гематологічна неоплазія є хрестоматійним прикладом дослідження молекулярних механізмів канцерогенезу. ХМЛ – перший тип раку, в якому в середині 70-х рр. ХХ ст. було виявлено специфічне генетичне порушення: реципрокну хромосомну транслокацію між 9 та 22 хромосомами. Далі на початку 80-х доведено, що транслокація є причиною експресії онкогену – химерного протеїну Bcr-Abl, який викликає неконтрольований поділ лейкемічних клітин. І нарешті на початку 2000-х рр. було введено у клініку перший у світі таргетний препарат, що націлений на онкоген Bcr-Abl. Таким чином третє тисячоліття ознаменувалося початком ери таргетної терапії раку. Також саме на ХМЛ були досліджені і сформульовані такі поняття як нестабільність геному злоякісної клітини та клональна еволюція, і вперше постало питання резистетності раку до таргетної терапії.

Молекулярні основи хронічної мієлоїдної лейкемії. Реципрокна транслокація між 9 та 22 хромосомами t(9;22) є характерним генетичним маркером ХМЛ. Внаслідок обміну хромосомними сегментами відбувається злиття генів BCR та ABL на вкороченому аддукті 22-ї хромосоми (аддукт має спеціальну назву – філадельфіська хромосома). Продуктом злитого гену є химерний протеїн Bcr-Abl, який є постійно діючою тирозин-кіназою, яка шляхом фосфорилювання запускає сигнали до проліферації та виживання лейкемічної клітини. Джерело: Fröhling S.,  et al, Chromosomal Abnormalities in Cancer. The New England Journal of Medicine. 2008; 359:722-34

Читати далі

Відкритість і кооперація в дослідженнях низькомолекулярних протипухлинних сполук переможе рак. Промова Джея Бреднера

На сьогодні дослідження низькомолекулярних специфічних протиракових агентів перебувають у лоні надзвичайної секретності. В приховуванні експериментальних даних в першу чергу зацікавлені фармацевтичні компанії, які, у разі успішного проведення всіх стадій доклінічних і клінічних випробувань, фактично отримують повноцінний комерційний продукт, зиск з якого на порядок перевищуватиме сукупну вартість проведених досліджень. Джей Бреднер, дослідник Harvard Medical School, вважає, що пошук таргетних протипухлинних препаратів можна зробити більш ефективним, якщо повна інформація про терапевтичні молекули буде доступною від самого початку розробки аж до впровадження її в клініці. На думку Бреднера відкритість та кооперація створять ефект кворуму, що значно пришвидшить пошук специфічних низькомолекулярних терапевтичних агентів проти різних типів злоякісних новоутворень, що в решті решт дозволить рятувати численні людські життя. Також пропоную подивитися подовжену версію промови – лекцію про розвиток таргетної терапії раку.