Методом “еволюції у пробірці” розроблено молекулярну пастку для онкогенного протеїну

Схематичне зображення взаємодії рецептора Axl із фактором Gas6. Рецепторна тирозинкіназа Axl має незвичну для цього типу протеїнів структуру. Він складається з двох імуноглобулін-подібних доменів Ig1 та Ig2, за якими слідують два домени типу фібронектин ІІІ Fn1 та Fn2. У взаємодії із Gas6 беруть участь Ig-домени, причому перший зв’язує ліганд із високою специфічністю (high), а другий – із низькою (low). Стехіометрія зв’язування 2:2, при цьому відбувається димеризація рецепторів і їх аутотрансактивація. Розроблена пастка унеможливлює взаємодію Gas6 із рецептором, що призводить до блокування подальших сигнальних каскадів (посилання наприкінці)

Дослідники Стенфордського інституту розробили препарат, що здатен блокувати метастазування злоякісних пухлин, зокрема раку молочної залози та раку яєчника. Експериментальний терапевтичний агент являє собою штучний протеїн, що з високою ефективністю зв’язує фактор росту Gas6 (growth-arrest-specific protein 6), який присутній у крові пацієнта і може викликати активацію метастатичного фенотипу пухлини. Дослідження препарату на експериментальній мишачій моделі метастазування in vivo виявило, що він призводить до зменшення кількість вторинних пухлинних осередків на 78 % для перещепленої пухлини молочної залози та на 90 % – для раку яєчника.  Вчені назвали свою розробку протеїновою пасткою, якій під силу зупини розповсюдження раку.

Читати далі

Advertisements

Проблеми таргетної терапії та новітні підходи в лікуванні злоякісних новоутворень

Це слайдшоу вимагає JavaScript.

Онкологічні захворювання є третьою за частотою причиною смертності пацієнтів в Україні та світі після серцево-судинних захворювань та цукрового діабету. Безперечно, онкологія становить серйозну загрозу здоров’ю населення, і тому процеси злоякісної трансформації являють неабиякий інтерес для фундаментально-біологічних досліджень. Зокрема, за останні роки були отримані широкі відомості про особливості  генетики та метаболізму злоякісних новоутворень, розкрито каскади внутрішньоклітинних реакцій, що ведуть до канцерогенезу, встановлено функції багатьох сигнальних молекул, які безпосередньо реалізують ці каскади, активно досліджуються молекулярні механізми прогресії та метастазування пухлин. Результатом наукового поступу стала розробка великої кількості препаратів цілеспрямованої дії – так званої таргетної терапії раку. Але новітні підходи не змогли подолати онкологію повністю. У цій серії публікацій будуть наведені приклади того, як саме більш глибоке розуміння сигнальних каскадів канцерогенезу допомагає знаходити ефективніші способи лікування онкологічних захворювань. Також розглядається яким чином можливо обернути генетичні порушення в клітинах раку, які власне і є рушіями злоякісного перетворення, проти них самих.

Читати далі

Нове терапевтичне антитіло здатне розпізнавати онкопротеїн всередині клітини

Chimeric antibody HLA recognition

Антиген спадкової пухлини ВільмсаWT1 – вже давно є перспективною ціллю таргетної терапії, проте досі не розроблено жодного ефективного підходу до даної наукової задачі. Зазначений протеїн є фактором транскрипції, який містить в своїй структурі цинкові пальці і керує морфогенезом урогенітальної системи. Мутації в гені WT1 спостерігають у разі родинної пухлини Вільмса (новоутворення нирки, що найчастіше спостерігаються у дітей). Також експресія даного гену супроводжує деякі типи раку молочної залози, серозної карциноми яєчника, мезотеліоми та декількох типів лімфом. У разі пухлини Вільмса WT1 виступає супресором пухлинного росту, який зазнає інактивуючої мутації, тоді як в інших неоплазіях WT1 може слугувати раково-ембріональним антигеном, бо зазвичай не експресується в клітинах дорослого організму. В обох випадках WT1 може слугувати ціллю для імунотерапії раку, проте, оскільки цей білок є виключно внутрішньоклітинним, такий підхід до останнього часу був не доступний.

Дослідницька група Sloan-Kettering Institute розробила моноклональне антитіло, назване ними ESK1, націлене на онкопротеїн WT1. Вони досягли розпізнавання антитілом процесованого пептиду WT1 (під кодовою назвою від перших трьох амінокислот – RMF) у складі молекули головного комплексу гістосумісності класу І (МНС І, точніше HLA-A0201), тобто вперше «змусили» антитіло – продукт В-клітини – виконувати функції Т-клітинного рецептора. Як каже керівник дослідження Cheng Liu: «ESK1 віщує зміну парадигми в галузі імунотерапії моноклональними антитілами. Наше дослідження демонструє, що терапевтичні антитіла більше не обмежена протеїнами-мішенями, що доступні на поверхні клітини, а можуть також бути націлені на білки, які перебувають всередині пухлинної клітини».

Успішні випробування in vitro на патологічному матеріалі, взятому від пацієнтів, хворих на гостру лімфобластну лімфому, та на мишачій моделі згаданого захворювання in vivo,  довели ефективність антитіла ESK1 в боротьбі проти WT1-експресуючої лейкемії. Від початку антитіло проектувалося як вектор для цільової доставки токсичних агентів до неопластичних клітин. Проте, на приємний подив дослідників, антитіло виявилося токсичним для злоякісних клітини саме по собі. Загибель  лейкемічних клітин спостерігалася як у випадку введення антитіла разом із Т-кіллерними клітиними (що спричинювало реакцію антитіло-залежної цитотоксичності), так і в разі додавання самого лише антитіла. Логічно, що основним недоліком такої терапії є те, що вона дієва лише щодо пацієнтів, які хворіють на WT1+, HLA-A0201+ пухлини . Але за словами авторів дослідження за рік в світі щонайменше з’являється 1 мільйон онкохворих, чиї пухлини експресують WT1, і додають, що розроблений ними метод можна прилаштувати для отримання терапевтичних моноклональних антитіл із схожим принципом дії, але з іншими специфічностями.

Посилання

ScienceDaily

Science

Отримання великої клількості пухлиноспецифчних T-лімфоцитів із застосуванням методу індукованої плюрипотентності

Центр дослідження алергії та імунології в Японії (Research Centre for Allergy and Immunology, Yokohama Institute) повідомляє про успішне перепрограмування Т-кіллерів, специфічних до певного пухлинного антигену, за методом індукованої плюрипотентності (induced pluripotent stem cells – iPS cells). Однією з проблем використання Т-кіллерів в терапії раку є те, що вони мають обмежену тривалість життя і тому не встигають нанести пухлині відчутної шкоди. Ще однією проблемою є те, що після культивування Т-клітин ex vivo можна отримати лише обмежену кількість готових до боротьби із пухлиною лімфоцитів. Відповідно постало питання яким чином можна збільшити вихід пухлино-специфічних Т-кіллерів та подовжити їхній термін життя в організмі пацієнта.

Читати далі

Знайдено спосіб покращення імунотерапії саркоми Евінга

Група дослідників Каролінського інституту відповіла на питання чому імунотерапія саркоми Евінга не є ефективною для більшості пацієнтів. До сьогодні для лікування згаданого злоякісного новоутворення в межах клінічних випробувань використовувалися моноклональні антитіла здатні блокувати рецептор інсулін-подібного фактору росту (IGF-1). Дане антитіло дійсно ефективно перериває зв’язування IGF-1 зі своїм рецептором, але за разом виявилося потужним активатором MEK/ERK проліферативного каскаду. Тобто замість блокування дії фактору росту, антитіло натомість частково перебирало на себе його функцію. І це пояснює чому клінічні випробування цього типу терапі спричиняло погіршення стану більшості пацієнтів, проте як тільки буде знайдено надійний спосіб переривання зв’язку між IGF-1R та MEK/ERK каскадом, імунотерапія моноклональними антитілами проти рецептору інсулін-подібного фактору росту стане більш дієвою. Насправді інгібітори серин-треонінових кіназ MEK/ERK каскаду вже існують. Отже наступним кроком дослідників буде розробка комбінованої терапії моноклональними антитілами та зазначеними інгібіторами, що має справляти кращий терапевтичний ефект. Окрім саркоми Евінга такий підхід теоретично можна застосовувати до будь-яких пухлин, залежних від IGF-1.

Посилання:

EurekAlert!

PNAS