Українська протиракова вакцина на марші

На написання цієї статті мене підштовхнув новинний сюжет, який нещодавно з’явився у Фактах ICTV. В ньому розповідається про передову розробку українських вчених в галузі імунотерапії раку, що допомагає подовжити період безрецедивного виживання пацієнтів після хірургічного видалення пухлини. Наразі я пропоную переглянути сюжет, а далі перейти до безпосереднього обговорення того, що, власне, відбувається на молекулярному та клітинному рівні:

Читати далі

Advertisements

Нове терапевтичне антитіло здатне розпізнавати онкопротеїн всередині клітини

Chimeric antibody HLA recognition

Антиген спадкової пухлини ВільмсаWT1 – вже давно є перспективною ціллю таргетної терапії, проте досі не розроблено жодного ефективного підходу до даної наукової задачі. Зазначений протеїн є фактором транскрипції, який містить в своїй структурі цинкові пальці і керує морфогенезом урогенітальної системи. Мутації в гені WT1 спостерігають у разі родинної пухлини Вільмса (новоутворення нирки, що найчастіше спостерігаються у дітей). Також експресія даного гену супроводжує деякі типи раку молочної залози, серозної карциноми яєчника, мезотеліоми та декількох типів лімфом. У разі пухлини Вільмса WT1 виступає супресором пухлинного росту, який зазнає інактивуючої мутації, тоді як в інших неоплазіях WT1 може слугувати раково-ембріональним антигеном, бо зазвичай не експресується в клітинах дорослого організму. В обох випадках WT1 може слугувати ціллю для імунотерапії раку, проте, оскільки цей білок є виключно внутрішньоклітинним, такий підхід до останнього часу був не доступний.

Дослідницька група Sloan-Kettering Institute розробила моноклональне антитіло, назване ними ESK1, націлене на онкопротеїн WT1. Вони досягли розпізнавання антитілом процесованого пептиду WT1 (під кодовою назвою від перших трьох амінокислот – RMF) у складі молекули головного комплексу гістосумісності класу І (МНС І, точніше HLA-A0201), тобто вперше «змусили» антитіло – продукт В-клітини – виконувати функції Т-клітинного рецептора. Як каже керівник дослідження Cheng Liu: «ESK1 віщує зміну парадигми в галузі імунотерапії моноклональними антитілами. Наше дослідження демонструє, що терапевтичні антитіла більше не обмежена протеїнами-мішенями, що доступні на поверхні клітини, а можуть також бути націлені на білки, які перебувають всередині пухлинної клітини».

Успішні випробування in vitro на патологічному матеріалі, взятому від пацієнтів, хворих на гостру лімфобластну лімфому, та на мишачій моделі згаданого захворювання in vivo,  довели ефективність антитіла ESK1 в боротьбі проти WT1-експресуючої лейкемії. Від початку антитіло проектувалося як вектор для цільової доставки токсичних агентів до неопластичних клітин. Проте, на приємний подив дослідників, антитіло виявилося токсичним для злоякісних клітини саме по собі. Загибель  лейкемічних клітин спостерігалася як у випадку введення антитіла разом із Т-кіллерними клітиними (що спричинювало реакцію антитіло-залежної цитотоксичності), так і в разі додавання самого лише антитіла. Логічно, що основним недоліком такої терапії є те, що вона дієва лише щодо пацієнтів, які хворіють на WT1+, HLA-A0201+ пухлини . Але за словами авторів дослідження за рік в світі щонайменше з’являється 1 мільйон онкохворих, чиї пухлини експресують WT1, і додають, що розроблений ними метод можна прилаштувати для отримання терапевтичних моноклональних антитіл із схожим принципом дії, але з іншими специфічностями.

Посилання

ScienceDaily

Science

Знайдено спосіб блокування онкогенного фактору транскрипції Bcl6 в клітинах лімфоми

Bcl6 – це транскрипційний фактор, що в своїй структурі має консервативні ДНК-зв’язуючі домени (цинкові пальці), а на N-кінці містить домен POZ/BTB, який задіяний в гомодимеризації Bcl6 та зв’язуванні із репресорами транскрипції (SMRT, NCOR та BCOR20). Bcl6 є важливим регулятором діяльності імунної системи: задіяний в організації зародкового центру лімфовузла (germinal center – GS), спрямовуючи диференціювання В-клітин та хелперних Т-клітин, а також контролює сигналювання макрофагів у відповідь на стимулятори запалення шляхом антагонізму із STAT/Il-4 сигналюванням. В експериментальних системах нокаут даного фактора є летальним, а умовний нокаут призводить до розвитку системного запалення та атеросклерозу, та неможливості продукування антиген-специфічних антитіл, що веде до дефектів імунної відповіді на патогени. Проте Bcl6 також бере участь в процесі трансформації В-лімфоцитів – в ґенезі лімфопроліферативного захворювання під назвою дифузна велико-В-клітінна лімфома (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL). Вважається, що Bcl6 потрібний для швидкої експансії В-клітин під час процесу відбору специфічних В-лімфоцитів у лімфовузлі. Тож зазначений фактор транскрипції підтримує високий темп клітинного циклу попри наявні пошкодження ДНК, викликані ферментами соматичного гіпермутагенезу, що в решті решт призводить до швидкої еволюції імунного фенотипу і селекції В-клітин, що експресують найбільш ефективні антитіла проти патогенну. У зв’язку із цим Bcl6 може прямо пригнічувати експресію негативних регуляторів клітинного циклу та генів-супресорів пухлинного росту (ATR6, CHEK1, EP300, TP53 та CDKN1A).

Читати далі