Онкоген

Онкоген (oncogene) – це ген клітини, активність якого може призводити до розвитку пухлин. Онкогенами є мутантні варіанти нормальних клітинних генів – прото-онкогенів (proto-oncogenes), відповідальних за позитивну регуляцію процесів виживання та проліферації клітини. Важливо відрізняти онкогени від генів супресорів пухлинного росту (tumor suppressor genes). Останні також часто називають «рецесивними онкогенами». Якщо для онкогенів характерним є набуття активуючих мутацій, які призводять до хронічної активності проліферативних каскадів, то супресорам пухлинного росту властиві мутації із втратою активності, результатом яких є відсутність гальмуючого впливу на клітинний цикл.

Відкриттю онкогенів людство завдячує дослідженням онкогенних ретровірусів, проведеним протягом 70-х рр. ХХ ст. американськими дослідниками Джорджем Тодаро та Робертом Хюбнером. Так, за це десятиліття було відкрито більше тридцяти вірусних онкогенів, зокрема Scr курячого ретровірусу саркоми Рауса, який став хрестоматійним прикладом онкогенної тирозинкінази, а також Mos ретровірусу лейкемії мишей (до речі, зворотна транскриптаза цього вірусу в трохи зміненому вигляді до нині використовується в більшості комерційних наборів для синтезу комплементарної ДНК – кДНК). Послідовності вірусних онкогенів визначалися шляхом порівняння геномів онкогенних вірусів із тими самими вірусами, що втратили здатність викликати пухлини у піддослідних тварин. Слід зазначити, що на той момент було відомо виключно про онкогени вірусного походження, про клітинні онкогени, пізніше названі прото-онкогенами, нічого не знали. Тому, закономірно, на той період панівною була теорія вірусного канцерогенезу. Керуючись таким розумінням, в середині 70-х років були здійснені численні спроби виділити віруси з усіх відомих на той час пухлин, але це вдалося лише для раку шийки матки (папіломавірус) та гепатоцелюлярної карциноми (віруси гепатиту B та C). Розуміючи невичерпність такої теорії, а також спираючись на нове на той час відкриття ендогенних ретровірусів, було розроблено допоміжне пояснення – усі пухлини викликаються реактивацією ендогенних ретровірусів під дією несприятливих чинників оточуючого середовища – канцерогенів. Але таке пояснення також довго не протрималося. Ситуації врятували Домінік Стехелін та Майкл Бішоп, які у 1976 році нарешті встановили, що геноми еукаріотичних клітин містять послідовності гомологічні вірусним онкогенам. Вони довели це за допомогою Саузерн блоту шляхом гібридизації ДНК-зонів, які несли послідовності вірусних онкогенів, із геномною ДНК еукаріотичної клітини. Так з’явився термін «прото-онкоген» – ген, який виконує фізіологічні функції в нормальній клітині, але внаслідок мутації може призводити до злоякісного переродження. Пізніше з’ясувалося, що прото-онкогени є білками, які позитивно регулюють ріст-стимулюючі та проліферативні сигнальні каскади клітини, а в 1989 році Стехелін та Бішоп були удостоєні Нобелевської премії за своє відкриття.

Отже, якщо не всі пухлини спричиняються вірусами (екзо- чи ендогенними), то мусять бути шляхи активації клітинних прото-онкогенів. І їх існує рівно два – це мутації та ампліфікації, а далі йдуть варіації на тему що саме порушується і як це стається:

  • Точкові мутації в онкогенах ведуть до їх постійної (конститутивної) активності. Як правило мутації призводять до, втрати само-інгібування онкопротеїну. Наприклад, мутація в SH2 домені тирозинкінази Src, в результаті якої білок втрачає можливість набути третинну структуру із закритим (неактивними) кіназним доменом. Іншим прикладом є втрата білком Ras здатності гідролізувати ГТФ до ГДФ внаслідок мутації у ГТФазному домені. Відтак Ras завжди знаходиться у активованому (зв’язаному з ГТФ) стані.
  • Ампліфікація або ж надмірна експресія (overexpression) найкраще охарактеризована для прото-онкогену c-myc. В цьому випадку змінюється не послідовність прото-онкогену, а його концентрація і/або стабільність в клітині. Характерна ампліфікація являє собою збільшення кількості копій прото-онкогену в геномі клітини, що тягне за собою зростання відповідної мРНК та білку. Внаслідок наявності ділянок повторюваних ДНК послідовностей навколо гену відбувається помилка під час вибору матриці реплікації і замість повторів позаду c-myc в реплікативний комплекс надходять повтори, які містяться попереду, і відбувається повторне переписування послідовності c-myc на новорепліковану хромосому. Описані випадки наявності до 200 копій онкогену. Таке збільшення є настільки суттєвим, що його легко можна побачити за допомогою цитогенетичного аналізу – вони виявляється як значене подовження  довгого плеча 8-ї хромосоми (der8), де локалізований c-myc. Така картина характерна для злоякісної медулобластоми. Для c-myc також описано можливість збільшення кількості активного протеїну шляхом неприродної стабілізації мРНК, що його кодує. Внаслідок мутацій в нетрансльованому регіоні мРНК її стабільність і, відповідно, кількість білку на виході значно зростають. Протеїн c-Myc є транскрипційним фактором, який регулює експресію величезної кількість інших білків, серед яких також є численні активатори виживання та клітинного поділу. Проте, описані вище механізми активації також характерний для інших онкогенів, наприклад для рецептору епідермального фактору росту людини (HER2), що відіграє значну роль в патології раку молочної залози.
  • Хромосомні транслокації можуть призводити до тих самих наслідків, що й точкові мутації та ампліфікації. Відповідно, снують два основних шляхи активації онкогенів за рахунок хромосомних транслокацій. У першому видку відбувається утворення химерних генів, чиї продукти володіють онкогенними властивостями з тих самих причин, що й у разі точкової мутації – через втрату здатності до аутоінгібування. Канонічним прикладом такої транслокації є утворення химерного тирозинкіназного онкопротеїну Bcr-Abl в хронічній мієлоїдній лейкемії. У другому випадку транслокація зумовлює перенесення онкогену з його природного локусу до іншого, зазвичай, обладнаного сильним промотором, в результаті чого відбувається надмірна експресія онкогену. Приклад – переміщення прото-онкогену c-myc під сильний промотор генів важких ланцюгів імуноглобулінів у лімфомі Беркіта.
  • Заради справедливості варто відзначити, що онкогени також можуть бути привнесені в клітину вірусами. Найчастіше віруси викликають злоякісну трансформацію клітини шляхом пригнічення супресорів пухлинного росту. Проте, деякі віруси кодують цілі функціональні онкопротеїни. Так, наприклад, канцерогенні герпесвіруси людини здатні експресувати білки, що схожі на рецептори до факторів росту. Це зокрема LMP1 вірусу Епштей-Барр та К1 вірусу саркоми Капоші. Вони діють як активатори проліферації, незалежні від стимуляції ростовими факторами. Іншим прикладом є протеїн tax Т-лімфотропного ретровірусу людини, який здатний залучати фактор NF-κB і до «позапланової» транскрипції генів виживання та проліферації Т-лімфоцитів.

Класифікацію онкогенів легко зрозуміти, якщо поглянути на етапи проведення проліферативного сигналу на малюнку, поданому нижче. Онкогенні мутації можуть виникнути на будь-якому з них. Почасти, конкретний механізм канцерогенезу залежить від типу тканин, з якої походить пухлина. Так, надлишкова експресія рецепторів до відповідних факторів росту характерна для раку молочної залози та гліом. Новоутворення органів травлення та легенів часто опосередковані мутаціями первинних трансдукторів проліферативного сигналу або порушеннями факторів транскрипції. Мутації в протеїнкіназах найбільш властиві для лімфом та лейкозів, їм також притаманні ампліфікація онкогенних факторів транскрипції.

Сигнальні каскади проліферації

Пов’язані публікації:

Більшість в даному блозі. Спробуйте ці:

Проблеми таргетної терапії та новітні підходи в лікуванні злоякісних новоутворень

Знайдено спосіб блокування онкогенного фактору транскрипції Bcl6 в клітинах лімфоми

Описано раніше невідомий шлях активації онкогена Ras

Методом “еволюції у пробірці” розроблено молекулярну пастку для онкогенного протеїну

Читати всі публікації з теґом Онкоген

<<назад до глосарію

Залишити відповідь

Заповніть поля нижче або авторизуйтесь клікнувши по іконці

Лого WordPress.com

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис WordPress.com. Log Out / Змінити )

Twitter picture

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Twitter. Log Out / Змінити )

Facebook photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Facebook. Log Out / Змінити )

Google+ photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Google+. Log Out / Змінити )

З’єднання з %s