Подолання негативних побічних наслідків таргетної терапії інгібіторами тирозинкіназ

Хоча на сьогодні тирозинкіназні інгібітори є передовим методом терапії багатьох онкологічних захворювань, досі залишається невирішеним питанням негативного впливу інгібіторів на здорові тканини пацієнта. Відомо що, такі препарати здатні викликати широкий спектр побічних наслідків. Найбільш серйозним є їхній вплив на систему кровотворення: вони можуть викликати анемію, тромбопенію та нейтропенію – оскільки клітини гемопоезу та імунної системи здебільшого спираються на тирозинкіназні сигнальні каскади проліферації. Разом із тим відзначаються також порушення функціонування епітеліїв, зокрема висипання та набряки шкіри, фолікуліт, а також розлади травлення такі як діарея та нудота. Ще остаточно не з’ясовані наслідки довготривалого застосування інгібіторів тирозинкіназ, але вважається, що серед таких може бути серцева недостатність. Тому розробка інгібіторорів тирозинкіназ, які б набували активної форми безпосередньо в клітині раку, наразі є перспективним завданням протиракової фармакології.

Ілюстрація принципу селективної активації тирозинкіназного інгібітора в клітині раку. Ліва частина – в клітині із нормальним постачанням кисню модифікована форма молекули містить кобальт (ІІІ) і її стеріометрія не дозволяє зв’язатися та інактивувати тирозинкіназний домен рецептору EGFR. Права частина – так як пухлина перебуває в гіпоксійних умовах, а відтак перенасичена відновними еквівалентами, відбувається так звана біоредукція кобальту в складі молекули, його вивільнення, відновлення конформації молекули та інгібування тирозинкіназного домену рецептору EGFR.

Читати далі

Advertisements

Українська протиракова вакцина на марші

На написання цієї статті мене підштовхнув новинний сюжет, який нещодавно з’явився у Фактах ICTV. В ньому розповідається про передову розробку українських вчених в галузі імунотерапії раку, що допомагає подовжити період безрецедивного виживання пацієнтів після хірургічного видалення пухлини. Наразі я пропоную переглянути сюжет, а далі перейти до безпосереднього обговорення того, що, власне, відбувається на молекулярному та клітинному рівні:

Читати далі

Проблеми таргетної терапії та новітні підходи в лікуванні злоякісних новоутворень

Це слайдшоу вимагає JavaScript.

Онкологічні захворювання є третьою за частотою причиною смертності пацієнтів в Україні та світі після серцево-судинних захворювань та цукрового діабету. Безперечно, онкологія становить серйозну загрозу здоров’ю населення, і тому процеси злоякісної трансформації являють неабиякий інтерес для фундаментально-біологічних досліджень. Зокрема, за останні роки були отримані широкі відомості про особливості  генетики та метаболізму злоякісних новоутворень, розкрито каскади внутрішньоклітинних реакцій, що ведуть до канцерогенезу, встановлено функції багатьох сигнальних молекул, які безпосередньо реалізують ці каскади, активно досліджуються молекулярні механізми прогресії та метастазування пухлин. Результатом наукового поступу стала розробка великої кількості препаратів цілеспрямованої дії – так званої таргетної терапії раку. Але новітні підходи не змогли подолати онкологію повністю. У цій серії публікацій будуть наведені приклади того, як саме більш глибоке розуміння сигнальних каскадів канцерогенезу допомагає знаходити ефективніші способи лікування онкологічних захворювань. Також розглядається яким чином можливо обернути генетичні порушення в клітинах раку, які власне і є рушіями злоякісного перетворення, проти них самих.

Читати далі

Концепція синтетичної летальності та її застосування в боротьбі із пухлинами

Два гени вважаються синтетично летальними в тому разі, якщо дезактивація одного з них не спричинює шкоди клітині, в той час як відсутність активності обох генів призводить до загибелі клітини. Вперше такі гени були відкриті в ході досліджень ферментів репарації ДНК Saccharomyces cerevisiae, тоді виявилося що майже 80 % генів дріжджів є синтетично летальними і мають до 10-ти летальних партнерів. В контексті злоякісної пухлини, поява мутації в гені-супресорі пухлинного росту веде до порушення рівноваги сигнальних каскадів і зміщення її в бік гена-партнера. Таким чином виникає надмірне навантаження на білковий продукт гена-партнера, що робить його більш сприйнятливим до дії селективних інгібіторів. Націлюючи терапевтичний препарат на білок-партнер, можна досягнути елімінації клітин раку, при цьому не завдаючи шкоди здоровим клітинам, оскільки останні не мають онкогенних мутацій і, відповідно, білок-партнер у них не сенсибілізований. Той факт, що інгібітор білку-партнеру не впливає на нормальні клітини, теоретично дає можливість  багаторазово підвищити терапевтичну дозу в зв’язку із кращою переносимістю препарату. Загалом, такий підхід повинен відчутно покращити підсумковий результат терапії.

Читати далі

Використання комбінацій специфічних інгібіторів

У разі якщо застосування принципу синтетичної летальності для конкретного типу пухлини неможливе, існує інший спосіб підвищення ефективності таргетної терапії: використання одночасно двох терапевтичних молекул. Сигнальні каскади в клітині тісно переплетені між собою і почасти два окремих каскади можуть функціонувати як альтернативні у досягненні однієї клітинної відповіді, наприклад запуску проліферації. Часто непластичні клітини можуть обертати собі на користь такі особливості біології молекулярного сигналювання і в залежності від умов мікрооточення користуватися допоміжними шляхами онкогенезу для виживання під час застосування певного фармакологічного інгібітору, що націлений на основний шлях. Це допомагає клітинам раку «виграти час» для проходження всіх необхідних мутаційних подій, що ведуть до виникнення резистентності до застосовуваного препарату. Паралельне блокування основного і допоміжного онкогенних сигнальних шляхів можливе за умови одночасного використання  двох таргетних препаратів, спрямованих проти протеїнів, що контролюють вищезгадані сигнальні шляхи. Кращий ефект лікування буде пов’язаний не лише із тим, що такий підхід дозволить знищувати більшу кількість клітин раку, але й призведе до зниження темпів клональної еволюції і таким чином знизить ризик рецидивів, оскільки розвинути резистентність відразу до двох медикаментозних препаратів раковій клітині складніше, ніж до одного.

Читати далі

Подвійний удар по хронічній мієлоїдній лейкемії

Останні розробки в галузі дизайну специфічних препаратів свідчать, що застосування комбінації таргетних терапевтичних молекул або препаратів із розширеною специфічністю (так званих multi-target drugs, детальніше читати тут) поступово викристалізовується у новий сучасний тренд фармакології. В цьому плані було б зовсім не коректно оминути увагою нові можливості, що відкриваються у лікуванні хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ). Згадана гематологічна неоплазія є хрестоматійним прикладом дослідження молекулярних механізмів канцерогенезу. ХМЛ – перший тип раку, в якому в середині 70-х рр. ХХ ст. було виявлено специфічне генетичне порушення: реципрокну хромосомну транслокацію між 9 та 22 хромосомами. Далі на початку 80-х доведено, що транслокація є причиною експресії онкогену – химерного протеїну Bcr-Abl, який викликає неконтрольований поділ лейкемічних клітин. І нарешті на початку 2000-х рр. було введено у клініку перший у світі таргетний препарат, що націлений на онкоген Bcr-Abl. Таким чином третє тисячоліття ознаменувалося початком ери таргетної терапії раку. Також саме на ХМЛ були досліджені і сформульовані такі поняття як нестабільність геному злоякісної клітини та клональна еволюція, і вперше постало питання резистетності раку до таргетної терапії.

Молекулярні основи хронічної мієлоїдної лейкемії. Реципрокна транслокація між 9 та 22 хромосомами t(9;22) є характерним генетичним маркером ХМЛ. Внаслідок обміну хромосомними сегментами відбувається злиття генів BCR та ABL на вкороченому аддукті 22-ї хромосоми (аддукт має спеціальну назву – філадельфіська хромосома). Продуктом злитого гену є химерний протеїн Bcr-Abl, який є постійно діючою тирозин-кіназою, яка шляхом фосфорилювання запускає сигнали до проліферації та виживання лейкемічної клітини. Джерело: Fröhling S.,  et al, Chromosomal Abnormalities in Cancer. The New England Journal of Medicine. 2008; 359:722-34

Читати далі

Отримання великої клількості пухлиноспецифчних T-лімфоцитів із застосуванням методу індукованої плюрипотентності

Центр дослідження алергії та імунології в Японії (Research Centre for Allergy and Immunology, Yokohama Institute) повідомляє про успішне перепрограмування Т-кіллерів, специфічних до певного пухлинного антигену, за методом індукованої плюрипотентності (induced pluripotent stem cells – iPS cells). Однією з проблем використання Т-кіллерів в терапії раку є те, що вони мають обмежену тривалість життя і тому не встигають нанести пухлині відчутної шкоди. Ще однією проблемою є те, що після культивування Т-клітин ex vivo можна отримати лише обмежену кількість готових до боротьби із пухлиною лімфоцитів. Відповідно постало питання яким чином можна збільшити вихід пухлино-специфічних Т-кіллерів та подовжити їхній термін життя в організмі пацієнта.

Читати далі