Вражаюче реалістична візуалізація мелекулярних процесів всередині клітини

Вашій увазі пропонується дивовижні відео авторства Drew Berry, які демонструють молекулярні машини клітин у дії. Комп’ютерна анімація — єдиний доступний шлях демонстрації процесів у клітині, які відбуваються на молекулярному рівні. Причиною цього є те, що сучасні засоби фільмування працюють із світлом видимого спектру, тоді як молекули в клітині набагато менші, ніж довжини хвиль світла видимого діапазону (а зняти відео за допомогою електронного мікроскопу неможливо, оскільки препарат має бути обов’язково фіксованим, що a priori не передбачає ніякої динаміки на екрані). Основною ціллю творця цих відео є відображення молекулярних процесів із максимальною точністю та деталізацією, керуючись усіма наявними знаннями про них. Форми та розміри молекул, топологія їхніх взаємодій, масштаб — усе це можливо реалістично зобразити базуючись на результатах структурних досліджень, зокрема завдяки комп’ютерному моделюванню на основі даних рентгеноструктурного аналізу. Із вражаючою точністю передана поведінка молекул, їхні рухи та конформаційні перетворення. Слід пам’ятати, що дійство відбувається на нано-рівні, де всім керує хаос і закони статистичної термодинаміки. Кожна індивідуальна молекула протеїну піддається невпинному обстрілу молекулами води та різних іонів (приблизно 10000000000000 ударів щосекунди!), ось чому усі об’єкти в анімації безперервно коливаються (так званий броунівський рух). Проте у відео є і неточності. Зокрема показано, що молекулярні машини перебувають у “вільному плаванні”, наче у розчині, але насправді всередині клітини набагато менше вільного місця. Білки займають близько 40 % цитоплазми, тому молекулярне життя клітини більше нагадує  штовханину в нескінченній годині пік, ніж вільне плавання. Але це звичайно не псує картинку, і не зменшує захоплення від побаченого.

Пропоную подивитися відео процесів, які мають найбільше значення у процесі канцерогенезу: апоптоз та клітинний поділ (мітоз)

Апоптоз

Це відео ілюструє апоптоз, ініційований зовнішніми сигналами шляхом взаємодії FasL-FasR. Також існують внутрішні стимули апоптозу, але вони тут не розглянуті

[1:10] – Зв’язування FasL на поверхні Т-клітини кіллера із Fas-рецептором (CD95). Т-кіллер не відразу вбиває клітину. Спочатку він має переконатися, що всередині клітини відбуваються паталогічні процеси (наприклад розмноження вірусу). Тому спочатку Т-клітинний рецептор клітини-кіллера розпізнає пептид, презентований молекулою головного комплексу гістосумісності першого класу (MHC I). Якщо пептид являє собою частину чужорідного білка, що не експресується в клітині за нормальних умов,  Т-клітинний рецептор “залипає” на досить тривалий час, тому вірогідність, що FasL-FasR прореагують, значно зростає. У разі, якщо пептид у комплексі MHC I є частиною нормального клітинного протеїну, Т-клітинний рецептор швидко від’єднується і Т-кіллер мігрує далі.

[1:22] – Збірка адапторного комплексу із цитоплазматичним доменом Fas-рецептору. Претеїн-протеїнові взаємодії опосередковані так званими доменами смерті (death domain)

[1:41] – Зв’язування про-каспази 8 її активація шляхом обмеженого протеолізу та димеризація та утворення активної каспази 8

[1:52 – 2:40] – Так званий каспазний каскад. Каскадні процеси в клітині необхідні для підсилення первинного сигналу, отриманого від рецептора. Відтак, у каскаді є так звані процесорні та ефекторні каскази. Каспаза 8 є процесорною каспазою і може здійснювати протеолітичну активацію лише каспази 3, тоді як остання може протеолітично розщеплювати різноманітні клітинні білки, в тому числі білки мікрофіламентів, тому її називають ефекторною.

[2:41 – 2:48] – Вихід цитохрому С з міжмембранного простору мітохондрії. Цей процес зображено не достатньо детально у відео. Зазначу лише, що це відбувається внаслідок зміщення рівноваги білків-пороутворювачів, що належать до родини Bcl-2, на цитоплазматичному боці зовнішньої мітохондріальної мембрани. Зсув у рівновазі також завдячує активності каспази 8.

[2:50 – 3:18] – Утворення апоптосоми – мультимерного комплексу цитоплазматичного протеїну Apaf-1, мітохондріального цитохрому С та процесорної каспази 9

[3:32] – Активація каспази 3 апоптосомою

[3:47] – Каспази 3 “розбирає” цитоскелет…

[4:17] – … через це клітина розпадається на так звані апоптотичні тільця.

Хромосома, кінетохори та поділ клітини (мітоз)

Оскільки це відео озвучене, воно не потребує такої кількості коментарів, яка попереднє. Є лише невеличке зауваження стосовно зображення переходи від метафази до анафази [3:53]. Тут показано, що мікротрубочки, прикріплені до дочірніх хромосом тягнуть їх до протилежних полюсів мітотичного веретена. Але насправді, нині немає переконливих доказів, що це відбувається саме так. Сучасні дані свідчать, що мікротрубочки в силу своїх структурних особливостей налаштовані лише на штовхання і не можуть нічого тягнути. Тому вважається, що роботу по розведенню хромосом по дочірніх клітинах виконують так звані полярні мікротрубочки. На відміну від кінетохорних мікротрубочок, полярні не сполучаються із хромосомами. Натомість полярні мікротрубочки, що виходять із протилежних полюсів мітотичної клітини, взаємодіють між собою і створюють напругу на екваторі, розштовхуючи метафазні хромосоми в протилежні боки.

інші відео: реплікація, транскрипція, сплайсинг, трансляція – центральна догма біології

Для того, щоб ближче познайомитися із творцем цих чудових відео, Drew Berry, пропоную подивитися його виступ на TEDtalk Syndey:

 

Думки Джима Уотсона з приводу поступу в дослідженні раку

Джим Уотсон, який разом із Френсісом Кріком у 1953 році відкрили структуру подвійної спіралі ДНК (Нобелевська премія з Фізіології та Медицини 1962 р.), поділився своїми думками з приводу поступу в боротьбі із пухлинами на YouTube-каналі “BigThink”. Нагадаю також, що 9 січня 2013 вийшла публікація Уотсона, присвячена проблемі застосування антиоксидантів в лікуванні та профілактиці різних типів раку. Стаття перебуває у вільному доступі:

Open Biology

Відкритість і кооперація в дослідженнях низькомолекулярних протипухлинних сполук переможе рак. Промова Джея Бреднера

На сьогодні дослідження низькомолекулярних специфічних протиракових агентів перебувають у лоні надзвичайної секретності. В приховуванні експериментальних даних в першу чергу зацікавлені фармацевтичні компанії, які, у разі успішного проведення всіх стадій доклінічних і клінічних випробувань, фактично отримують повноцінний комерційний продукт, зиск з якого на порядок перевищуватиме сукупну вартість проведених досліджень. Джей Бреднер, дослідник Harvard Medical School, вважає, що пошук таргетних протипухлинних препаратів можна зробити більш ефективним, якщо повна інформація про терапевтичні молекули буде доступною від самого початку розробки аж до впровадження її в клініці. На думку Бреднера відкритість та кооперація створять ефект кворуму, що значно пришвидшить пошук специфічних низькомолекулярних терапевтичних агентів проти різних типів злоякісних новоутворень, що в решті решт дозволить рятувати численні людські життя. Також пропоную подивитися подовжену версію промови – лекцію про розвиток таргетної терапії раку.