«Молекулярний КітПес» викликає агресивний рак головного мозку

Масштабне дослідження агресивного раку головного мозку, гліобластоми, дозволило виявити новий тип химерного онкогену, утвореного внаслідок хромосомної транслокації. Така генетична аномалія призводить до злиття воєдино двох протеїнів PTPRZ1 та MET із протилежними функціями, нагадуючи героя, а точніше героїв, популярного колись мультфільму «КітПес». Вчені сподіваюся, що їхнє відкриття може стати підґрунтям для розробки цілеспрямованої терапії проти цієї недуги. Але окрім відкриття теоретичної можливості запровадження таргетної терапії гліобластоми, дослідження також вказує на значний недолік сучасного терапевтичного підходу, довгостроковим результатом якого є прогресія злоякісного захворювання.

Тепер без жартів. Гліобластома – це важка форма раку головного мозку і найбільш поширений тип внутрішньочерепних пухлин. Функцією клітини, що утворюють такі пухлини, за норми є підтримання нейронів – утворення мієліну, транспорт поживних речовин з крові, виведення продуктів обміну. Але внаслідок генетичних порушень, головно, гіперекспресії рецептора епідермального фактору росту (EGFR) та втрата активності супресора пухлинного росту p53, гліальні клітини набувають здатності неконтрольовано поділятися, наносячи непоправної шкоди шляхам проведення нервових імпульсів та кровопостачання, призводячи до загибелі нейронів. Гліоми – пухлини, що походять з клітин глії – класифікують на кілька стадій відповідно до агресивності. Власне, гліобластома відноситься до гліом просунутої стадії (high grade gliomas), відповідно, існують також менш агресивні форми – low grade gliomas (насправді класифікація гліом набагато складніша). Важливим є те, що для деяких гліом чітко встановлено можливість прогресії від менш до більш агресивних форм, тобто міра злоякісності може зростати у ході процесу клональної еволюції, тому кажуть про первинні і вторинні гліоми. Вторинні гліоми часто проявляються як рецидиви після лікування і характеризуються більшою кількістю хромосомних аномалій, агресивністю і резистентністю до подальшої терапії.

Наразі в лікуванні гліобластом домінують підходи неспецифічної терапії: хірургічне видалення, радіотерапія із застосуванням технології «кіберножа», хіміотерапевтичні препарати широкого спектру. В цьому світлі результати дослідження вчених Каліфорнійського Університету є обнадійливими. За допомогою секвенування транскриптому (RNA-seq) 272 гліом різних стадій їм вдалося ідентифікувати новий тип химерного онкогену, що утворюється внаслідок рекурентної хромосомної аномалії. Даний онкоген спостерігається щонайменше у 15 % усіх гліом просунутої стадії, включно із гліобластомою. Також отримані дані свідчать, що нововиявлений онкоген безпосередньо впливає на сигнальні каскади трансформованих гліальних клітин, викликаючи підвищення ступень їхньої злоякісності. Тут слід зазначити, чим саме вчених-онкологів цікавлять хромосомні транслокації та химерні онкогени. Справа в тому, що в пухлинах, які експресують злиті онкогени зазвичай спостерігається феномен «онкогенної залежності» (oncogene dependence). Прийнято вважати, що канцерогенез – багатостадійний процес, який результатом порушень цілої низки клітинних систем. Тому, як правило, сигнальні шляхи онкогенезу багатократно дубльовані і регулюються не одним конкретним мутантним протеїном, а принаймні кількома паралельними шляхами. Проте, на відміну від поступового накопичення точкових мутацій, які по черзі порушують ключові регуляторні механізми контролю за «поведінкою клітини», утворення химерного онкогену здатне різко змінити баланс відразу кількох сигнальних шляхів, результатом чого буде швидке набуття клітиною злоякісних властивостей. Але попри короткострокові переваги стрімкої трансформації, прояв характерних ознак злоякісної клітині повністю залежить від експресії та активності химерного онкогену. Через це неоплазії, які покладаються на химерні онкогени є досить сприйнятливими до дії цілеспрямованих препаратів, тому не дивно, що перша таргетна терапія була розроблена для лікування хронічної мієлоїдної лейкемії, етіологічним агентом якої є химерна тирозинкіназа Bcr-Abl. Отже, ідентифікація характерної для клітин гліобластоми хромосомної аномалії та відповідного злитого онкогену – перший крок до розробки специфічної терапії цього захворювання.

Химерний онкоген PTPRZ1–MET гліобластоми є продуктом не звичайної реципрокної хромосомної транслокації, а інтрахромосомної делеції. Обидва гени знаходяться на одній і тій самі хромосомі – на сьомій. Внаслідок «зшивання» послідовностей інтронів цих генів, вони опиняються в одній рамці зчитування, і при цьому втрачається цілий сегмент хромосоми довжиною приблизно 1.3 мільйони пар основ, розташований між точками злиття. На відміну від добре відомого онкогену Bcr-Abl, PTPRZ1–MET є трансмембранним білком-рецептором, як, власне, і обидва протеїни, що його утворюють. Шляхом аналізу нуклеотидних послідовностей злитого гену було встановлено, що в усіх випадках трансмембранна та цитоплазматична частини химерного рецептора належать протеїну MET, тоді як зовнішньоклітинна частина може включати різні за протяжністю ділянки протеїну PTPRZ1. Тепер, власне, до функцій цих двох білків. MET є рецепторною тирозинкіназою, чиїм лігандом є фактор росту гепатоцитів (HGF). MET відіграє без перебільшення надзвичайно важливу роль в нормальному ембріональному розвитку, запускаючи програми епітеліально-мезенхімального переходу та інвазивного росту (саме завдяки цьому ранній дископодібний ембріон набуває характерної кулястої форми, у подальшому MET відповідає за гаструляцію, ангіогенез у жовтковому мішку і міграцію міобластів). Активований рецептор MET здатен запускати чи не усі основні ріст-стимулюючі та проліферативні каскади клітини – фосфоінозитол-3-кінази (PI3K), фосфоліпази С гама (PLCγ), кінази саркоми Рауса (Src) та Grb2/Ras/Raf/MAPK. Навпроти, PTPRZ1 є рецепторною тирозин-специфічною фосфатазою, що може виступати альтернативним регулятором сигнальних шляхів β-катеніну та транскрипційних факторів TCF/LEF. Два роки тому науковці Рочестерського Університету показали, що зв’язування рецептора PTPRZ1 із своїм природнім лігандом плейотропіном веде до збільшення фракції активних молекул β-катеніну, результатом чого є експресія генів самооновлення та проліферації гліальних клітин. При цьому варто відзначити, що PTPRZ1 є постійно діючою тирозин-фосфатазою, а плейотропін пригнічує його активність, уможливлюючи таким чином експресію TCF/LEF-підконтрольних генів.

Нажаль, автори публікації не пропонують ніяких гіпотез стосовно того, як саме химерний онкоген PTPRZ1–MET запускає пухлинний ріст. Ймовірною причиною може бути те, що втрата цитоплазматичної частини PTPRZ1 має ефект подібний до інгібування цього рецептору плейотропіном, а саме, ініціювання програми самовідновлення клітин глії, що має прояв як злоякісний фенотип. Іншою можливістю є набуття ліганд незалежної (в даному разі HGF-незалежної) димеризації MET внаслідок обширної зміни зовнішньоклітинної частини рецептору, що має наслідком активацію каскадів виживання та проліферації (PI3K/Akt та Raf/MAPK). Можливо злоякісний фенотип є результатом сукупної дії двох зазначених шляхів, це питання поки залишається відкритим для подальших досліджень.

Структура химерного онкогену PTPRZ1–MET. На N-кінці, який розташований зверху і відповідає зовнішньоклітинній частині рецептору, міститься ділянка рецепторної тирозин фосфатази PTPRZ1. Всього зафіксовано чотири варіанти злиття і всі вони різняться виключно кількістю екзонів гену PTPRZ1, що потрапляють до складу химерного протеїну, тоді як ген MET завжди представлений починаючи від другого екзону і до кінця (тобто майже у повному розмірі).

Проте дослідники визначили зміни профілю експресії генів, асоційовані із наявністю химерного онкогену PTPRZ1–MET. Відтак, відзначалося суттєве зростання активності PI3K та Akt, циклін-залежної кінази 6 (CDK6), та інгібіторів p53 – MDM2 та MDM4. Разом із тим, злоякісні клітини, що експресували PTPRZ1–MET мали значно підвищену здатність до локомоції – характерна ознака увімкнення програми інвазивного росту. Також було продемонстровано, що пацієнти, в яких детектувався PTPRZ1–MET транскрипт мали статистично значущу меншу виживаність, порівняно із контрольною групою. Сукупно, дані свідчать про те, що PTPRZ1–MET онкоген відіграє важливу роль в прогресії злоякісної гліоми, тож має сенс розглядати його у якості можливої цілі для таргетної терапії, тим паче що специфічні інгібітори MET нараз вже розроблені (хоча, якщо виявиться, що ефекти PTPRZ1–MET усе-такі більшою мірою опосередковані дефектом PTPRZ1, такі препарати не допоможуть). Ще одним важливим висновком дослідників було те, що застосування темозоломіду (ДНК-алкілюючий агент) та опромінення, які наразі є основними методами лікування гліом, саме по собі може викликати прогресію захворювання. Обидва підходи засновані на вбивстві клітин шляхом сильного пошкодження ДНК. Але з іншого боку такий підхід може спровокувати підвищення рівня нестабільності геному злоякісних клітин та пришвидшення клональної еволюції. Порівнюючи зразки гліом від різних пацієнтів, дослідники дійшли висновку, що сукупно у зразках пацієнтів, які попередньо проходили лікування, хромосомні аномалії зустрічаються у півтора рази частіше, ніж у пацієнтів, які мають первинні ще неліковані гліоми. Такі результати є додатковим стимулом для переходу від неспецифічної до таргетної терапії злоякісних новоутворень.

Посилання

ScienceDaily_Logo

Advertisements

Залишити відповідь

Заповніть поля нижче або авторизуйтесь клікнувши по іконці

Лого WordPress.com

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис WordPress.com. Log Out / Змінити )

Twitter picture

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Twitter. Log Out / Змінити )

Facebook photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Facebook. Log Out / Змінити )

Google+ photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Google+. Log Out / Змінити )

З’єднання з %s