Подолання негативних побічних наслідків таргетної терапії інгібіторами тирозинкіназ

Хоча на сьогодні тирозинкіназні інгібітори є передовим методом терапії багатьох онкологічних захворювань, досі залишається невирішеним питанням негативного впливу інгібіторів на здорові тканини пацієнта. Відомо що, такі препарати здатні викликати широкий спектр побічних наслідків. Найбільш серйозним є їхній вплив на систему кровотворення: вони можуть викликати анемію, тромбопенію та нейтропенію – оскільки клітини гемопоезу та імунної системи здебільшого спираються на тирозинкіназні сигнальні каскади проліферації. Разом із тим відзначаються також порушення функціонування епітеліїв, зокрема висипання та набряки шкіри, фолікуліт, а також розлади травлення такі як діарея та нудота. Ще остаточно не з’ясовані наслідки довготривалого застосування інгібіторів тирозинкіназ, але вважається, що серед таких може бути серцева недостатність. Тому розробка інгібіторорів тирозинкіназ, які б набували активної форми безпосередньо в клітині раку, наразі є перспективним завданням протиракової фармакології.

Ілюстрація принципу селективної активації тирозинкіназного інгібітора в клітині раку. Ліва частина – в клітині із нормальним постачанням кисню модифікована форма молекули містить кобальт (ІІІ) і її стеріометрія не дозволяє зв’язатися та інактивувати тирозинкіназний домен рецептору EGFR. Права частина – так як пухлина перебуває в гіпоксійних умовах, а відтак перенасичена відновними еквівалентами, відбувається так звана біоредукція кобальту в складі молекули, його вивільнення, відновлення конформації молекули та інгібування тирозинкіназного домену рецептору EGFR.

Намагаючись знайти відповідь на одвічне питання “як вбити пухлину, щоб не вбити пацієнта”, група австрійських вчених розробила спеціальну інактивовану форму тирозинкіназного інгібітору, який відновлює свій терапевтичний потенціал лише після потрапляння в злоякісну клітину. Така форма терапевтичного засобу називається prodrug. Підвищити специфічність препарату до клітин раку дозволила одна невеличка модифікація молекули інгібітору, а саме, введення до її структури координаційного зв’язку із тривалентним кобальтом Co (III). Зазначений зв’язок надає молекулі такої конформації, яка унеможливлює її взаємодію і блокування АТФ-зв’язуючої кишені тирозинкінази. Проте, потрапляючи в цитоплазму переродженої клітини, Co (III) відновлюється до Co (II), отримуючи вільні електрони переважно від відновлених клітинних субстратів, координаційний зв’язок руйнується і терапевтична молекула починає діяти.

Відповідь на питання чому таке перетворення кобальту ефективніше відбувається саме в злоякісних клітинах слід шукати в особливостях біології пухлин. Відомо, що злоякісні новоутворення існують переважно в умовах гіпоксії – низьких концентрацій кисню. У даному разі саме гіпоксія, а разом із тим перенасичення цитоплазми відновними еквівалентами, є фактором, що лежить в основі диференційної активації тирозинкіназного інгібітору в клітинах раку. Таким чином вчені знайшли ще однин шлях використання гіпоксії в злоякісних клітинах для дизайну специфічної терапії. Нагадаю, минулого разу ми обговорювали як гіпоксія створює умови метаболічного переключення, що робить клітину раку сприйнятливою до індукції оксидативного стресу.

Такий спосіб зменшення побічних ефектів терапії здатен захистити від ураження тканини, що інтенсивно постачаються киснем, такі як серце чи мозок, проте не є універсальним. Зокрема, з курсу лекцій з цитології та фізіології загально відомо, що для певних тканин людини гіпоксія є нормальною умовою функціонування. Серед них основою є якраз-таки система кровотворення; ті, хто із цим працюють, добре знають, що стовбурові гемопоетичні клітини культивують у спеціальних CO2-інкубаторах, парціальний тиск оксигену може бути знижений до 5 %. Отже, обговорювана вище хімічна модифікація може виявитися нездатною перешкоджати активації інгібітору тирозинкіназ у клітинах кісткового мозку. Тому пошук безпечних протиракових препаратів має тривати надалі.

<попередня тема Подвійний удар по хронічній мієлоїдній лейкемії ||

Посилання

ScienceDaily_Logo

Angewandte Chemie International Edition

Advertisements

Залишити відповідь

Заповніть поля нижче або авторизуйтесь клікнувши по іконці

Лого WordPress.com

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис WordPress.com. Log Out / Змінити )

Twitter picture

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Twitter. Log Out / Змінити )

Facebook photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Facebook. Log Out / Змінити )

Google+ photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Google+. Log Out / Змінити )

З’єднання з %s