Вчені пояснили яким чином деякі пухлини самі закривають собі шляхи метастазування

Схематичне зображення механізму, за яким первинна пухлина, не здатна до метастазування, генерує “недружню” пре-метастатичну нішу у легенях (пояснення у тексті, посилання – наприкінці)

Утворення метастазів – вторинних пухлинних осередків в життєво важливих органах, таких як печінка, легені чи кістковий мозок – є основною причиною загибелі пацієнтів із діагнозом «рак». Незважаючи на значний поступ у протипухлинній таргетній терапії, на сьогоднішній день жодних препаратів, які були б спрямовані на молекулярні й клітинні механізми метастазування, досі не розроблено. Так само існують труднощі із розумінням того, за яким принципом пухлинні клітини «обирають» місце для утворення вторинних осередків – метастазів. Існує декілька гіпотез, що покликані пояснити цей феномен, і одна з них належить Стефану Пагету, який ще в далекому 1889 році зауважив виключну роль умов, в яких опиняється метастатична злоякісна клітина у вторинному сайті.

Дослідивши патанатомію 735 летальних випадків метастатичного раку молочної він зазначив, що деякі сайти є пермісивними для злоякісних клітин, а деякі ні, і навів аналогію «зернини та родючого ґрунту», яка елегантно ілюструє його гіпотезу. Сьогодні ця гіпотеза багато у чому виправдала себе і отримала численні підтвердження на молекулярному рівні. Насправді, визначення «пухлина» вже давно вийшло за межі розгляду молекулярно-генетичних змін всередині окремої ракової клітини, оскільки до цього аспекту додалися дослідження пухлинного мікрооточення і взаємовідносин пухлина-організм. Метастазуванню завжди передує підготовка вторинного сайту до прийняття злоякісних клітин-колонізаторів. Цей підготовчий етап залежить від активності клітин вродженого імунітету, зокрема мієлоцитів і макрофагів, які створюють так звану преметастатичну нішу – «родючий ґрунт» для «зернин»-ракових клітин. Хибна поведінка імунних клітин зумовлена перш за все реакцією на пухлинно-опосередковані системні порушення рівнів цитокінів, як от підвищення концентрації VEGF, stromal cell–derived factor 1 (SDF-1), TGF-β, та TNF-α. У відповідь на дисбаланс цитокінів лейкоцити виробляють фактори росту, хемоатрактанти, різноманітні селектини та компоненти позаклітинного матриксу, що створює умови для прикріплення і подальшої проліферації ракової клітини.

Вчені Weill Cornell Medical College досліджували пухлини, які не здатні утворювати метастази, і прийшли до висновку, що це обумовлено не особливостями самих ракових клітин, а тим, що вони не дають розвитися дружній до них преметастатичній ніші у вторинних сайтах. Висловлюючись термінами гіпотези Стефена Пагета: вони псують «родючий ґрунт» для своїх «зернин». Дослідники вивчали клітини раку молочної залози та раку передміхурової залози людини із різним метастатичним потенціалом на мишачій моделі легеневого метастазування (in vivo). На першому етапі було встановлено, що в обох типах раку (агресивний метастатичний та неметастатичний) клітинний склад преметастатичної ніші був однаковий і містив мієлоїдні клітини фенотипу CD11b+ Gr1+, знані як продуценти дружнього до пухлини мікрооточення (наявність клітин гемопоетичного походження в преметастатичній ніші – в легенях – оцінювали за інтенсивністю флюоресценції, адже напередодні мишам здійснили аутологічну трансплантацію кісткового мозку клітинами, що несли послідовність GFP). Надалі виявилося, що тварини, яким перещеплені метастатичні пухлини, відрізняються від тварин із неметастазуючими пухлинами тим, що CD11b+ Gr1+ мієлоцити останніх  активно експресують тромбоспондин-1 (Tsp-1). Цей фактор перешкоджає проліферації злоякісних клітин та утворенню судинної сітки (неоваскуляризації) у сайтах, куди потрапляють метастазуючі ракові клітини. Тобто Tsp-1 не вбиває неопластичні клітини, але не дає їм розвитися у вторинний пухлинний осередок.

Під час з’ясування причин посиленої експресії Tsp-1 легеневими мієлоцитами в тваринах із неметастзуючим раком передміхурової залози, було виявлено, що це відбувається через експресією просапозину (Psap) пухлинними клітинами (їхня здогадка засновувалась на результатах попереднього дослідження Kang S.Y. et al про виділення тромбоспондину-1 легеневими фібробластами людини під впливом просапозину in vitro). При додаванні малих шпилькових РНК проти гену Psap, рівень експресії Tsp-1 падав, і метастатичний потенціал пухлини поновлювався. Переконавшись таким чином у тому, що саме Psap задіяний в індукції тромбоспондину-1, дослідники перейшли до пошуку мінімального амінокислотного фрагменту просапозину, який ще зберігав здатність активувати експресію Tsp-1. Ним виявився пептид DWLPK – фрагмент з 36-ї по 40-ову амінокислоту включно. У разі введення такого пептиду мишам із перещепленою агресивною пухлиною відбувалося значне скорочення легеневих метастазів, порівняно із контрольними тваринами. Вчені сподіваються, що DWLPK-пептид може слугувати специфічним анти-метастатичним препаратом, який можна буде використовувати в клініці.

Те, що тромбоспондин-1 перешкоджає метастазуванню, насправді, було відомо і до виходу цієї публікації. Але, оскільки Tsp-1 – великий протеїн (тримерна глікозильована форма сягає 450 kDa), і жодні пептиди, створені з його частин, не мають ефектів, притаманних повнорозмірній білковій молекулі, використання Tsp-1 в клініці було абсолютно неможливим. Заслугою дослідницької групи Weill Cornell Medical College стало те, що вони теоретично знайшли спосіб викликати підвищену експресію функціональної молекули тромбоспондину-1 з метою недопущення розвитку метастазів у хворих на злоякісні новоутворення.

Посилання

ScienceDaily_Logo

Cancer Discovery

Advertisements

Залишити відповідь

Заповніть поля нижче або авторизуйтесь клікнувши по іконці

Лого WordPress.com

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис WordPress.com. Log Out / Змінити )

Twitter picture

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Twitter. Log Out / Змінити )

Facebook photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Facebook. Log Out / Змінити )

Google+ photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Google+. Log Out / Змінити )

З’єднання з %s