Проблеми таргетної терапії та новітні підходи в лікуванні злоякісних новоутворень

Це слайдшоу вимагає JavaScript.

Онкологічні захворювання є третьою за частотою причиною смертності пацієнтів в Україні та світі після серцево-судинних захворювань та цукрового діабету. Безперечно, онкологія становить серйозну загрозу здоров’ю населення, і тому процеси злоякісної трансформації являють неабиякий інтерес для фундаментально-біологічних досліджень. Зокрема, за останні роки були отримані широкі відомості про особливості  генетики та метаболізму злоякісних новоутворень, розкрито каскади внутрішньоклітинних реакцій, що ведуть до канцерогенезу, встановлено функції багатьох сигнальних молекул, які безпосередньо реалізують ці каскади, активно досліджуються молекулярні механізми прогресії та метастазування пухлин. Результатом наукового поступу стала розробка великої кількості препаратів цілеспрямованої дії – так званої таргетної терапії раку. Але новітні підходи не змогли подолати онкологію повністю. У цій серії публікацій будуть наведені приклади того, як саме більш глибоке розуміння сигнальних каскадів канцерогенезу допомагає знаходити ефективніші способи лікування онкологічних захворювань. Також розглядається яким чином можливо обернути генетичні порушення в клітинах раку, які власне і є рушіями злоякісного перетворення, проти них самих.

Звісно, усі відомості, отримані у фундаментальному полі, зазвичай знаходять своє відображення в галузі розробки нових стратегії терапії онкологічних захворювань. Нажаль, досі, як і 30-50 років тому, до великої кількості неоплазій застосовуються загальні неспецифічні підходи лікування, наприклад, хірургічне видалення, радіаційна і/або хіміотерапія, терапія цитостатичними препаратами. Перераховані методи лікування переважно є травматичними для пацієнтів, оскільки мають безліч побічних ефектів. Застосування фармакологічних інгібіторів цілеспрямованої дії дозволяє частково вирішити цю проблему, позаяк такі ліки виявляють свій максимальний вплив саме на клітинах раку. Проте такий підхід також має свої суттєві недоліки, зумовлені особливостями поведінки неопластичних клітин.

Таргетна терапія як передовий, проте не досконалий, метод лікування раку

Впродовж двадцяти останніх років стратегії лікування онкологічних захворювань еволюціонували від застосування неспецифічних цитотоксичних агентів до ліків цілеспрямованої дії, так званих «таргетних» препаратів (від англ. target – ціль). Такий препарат діє в порівняно невеликих дозах і завдає найбільшої шкоди саме злоякісним клітинам, оскільки він спрямований на певну мутацію, характерну для клітин раку. Таргетна терапія дозволяє багаторазово підвищити ефективність лікування онкохворих, порівняно із класичною цитотоксичною терапією. Великою мірою цьому поступу сприяли інтенсивні фундаментально-біологічні дослідження у галузі розкриття молекулярних механізмів канцерогенезу – експерименти, що дозволили прояснити як саме на молекулярному рівні організовується переродження нормальної клітини на неопластичну. В подальшому ці знання дали змогу ідентифікувати конкретні протеїни, які поводять себе нетипово у ракових клітинах (зазвичай це білки передачі мітотичного сигналу і/або анти-апоптотичні білки), і підібрати до них специфічні інгібітори, які зумовлюють зупинку проліферації та загибель злоякісних клітин.

На сьогодні таргетна терапія злоякісних новоутворень є провідним підходом, який виступає рушієм подальших досліджень в царині молекулярної біології раку. Таргетні агенти можна умовно розподілити на два основні класи: 1) моноклональні антитіла, які розпізнають і блокують визначені поверхневі рецептори клітин раку (зазвичай це рецептори мітогенів, таких як епідермальний фактору росту, наприклад HER2/neu клітин раку молочної залози) та 2) низькомолекулярні інгібітори протеїнів, що діють всередині клітини, блокуючи білки, які відповідають за передачу сигналу від рецепторів до безпосередніх виконавців генетичних програм мітозу. Останні представлені невеликими хімічними молекулами, які здатні займати активні сайти ензимів, перешкоджаючи таким чином здійснення каталітичних актів, конче необхідних для виживання та поділу злоякісних клітин. Найчастіше такі молекули спрямовуються проти тирозинових або серин-треонінових протеїнкіназ, хоча наразі ведеться активний пошук агентів, здатних блокувати Е3 убіквітинлігази, зокрема Mdm2, відомого як інгібітор супресора росту пухлин р53. Дотепер, усі протеїни, до яких були підібрані специфічні інгібітори, є ензимами, що передають сигнал шляхом здійснення певного типу каталітичного акту (наприклад фосфорилювання) на обмеженому колі субстратів. В той же час спроби створити інгібітори білків, які передають мітогенні та атни-апоптотичні сигнали шляхом протеїн-протеїнових взаємодій, досі не дали позитивних результатів. Найкращою ілюстрацією цієї невдачі є онкоген K-Ras. Станом на 2009 рік у Сполучених Штатах Америки продажі таргетних препаратів сягнули 10,4 мільярдів доларів, що на 2,3 мільярди перевищило продажі цитотоксичних препаратів. Беззаперечними лідерами в цьому змаганні є моноклональні антитіла, які сукупно складають три чверті загальної суми продажів таргетних препаратів. Серед низькомолекулярних інгібіторів найбільш успішним є іматініб – препарат проти хронічної мієлоїдної лейкемії, його продажі за аналогічний період сягнули 1,1 мільярдів доларів.

Основний недолік низькомолекулярних інгібіторів полягає у тому, що пухлина може стати несприйнятливою до препарату в ході послідовної зміни поколінь неопластичинх клітин – процесу під назвою клональна еволюція. Логічним клінічним проявом останнього є пост-терапевтичний рецидив пухлинного захворювання, що становить небезпеку для життя пацієнта. Єдиним виходом з такої ситуації на сьогодні є або підвищення терапевтичної дози, або перехід на більш активний інгібітор (якщо такий вже розроблений). Нажаль, в обох випадках це зазвичай призводить лише до тимчасового покращення перед неминучою загибеллю пацієнта. Причиною такого несприятливого кінця є, в основному, два фактора: 1) кожний новий виток клональної еволюції характеризуються більшою агресивністю пухлини (пришвидшена проліферація, підвищена інвазивність та метастазування і т.п.) та 2) гірша переносимість підвищенної дози препарати або більш активної його форми.

Ситуація, що склалася, підштовхнула наукову думку до ідеї диверсифікації цілей в таргетній терапії злоякісних новоутворень. Як відомо, внутрішньоклітинні шляхи передачі сигналів складно переплетені й багаторазово дубльовані, тому основний онкогенний стимул завжди супроводжується додатковими каскадами, які допомагають основному в реалізації програми канцерогенезу. Відповідно, ідентифікація допоміжних шляхів та встановлення їхнього внеску в розвиток пухлини може допомогти в розробці нових більш ефективних терапевтичних агентів. На сьогодні можна виокремити дві основні концепції в того роду пошуку: 1) експлуатація синтетичної летальності в протипухлинній терапії та 2) використання комбінацій таргетних препаратів, спрямованих одночасно проти основного і допоміжного онкогенних каскадів. Принциповим схожістю обох підходів є пошук білків-партнерів основного онкогенну, власне, цим на даний момент активно займаються десятки зарубіжних лабораторій.

Продовжити читання

>>Концепція синтетичної летальності та її застосування в боротьбі із пухлинами

>>Використання комбінацій специфічних інгібіторів

>>Подвійний удар по хронічній мієлоїдній лейкемії 

>>Подолання негативних побічних наслідків таргетної терапії інгібіторами тирозинкіназ

Advertisements

Залишити відповідь

Заповніть поля нижче або авторизуйтесь клікнувши по іконці

Лого WordPress.com

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис WordPress.com. Log Out / Змінити )

Twitter picture

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Twitter. Log Out / Змінити )

Facebook photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Facebook. Log Out / Змінити )

Google+ photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Google+. Log Out / Змінити )

З’єднання з %s