Концепція синтетичної летальності та її застосування в боротьбі із пухлинами

Два гени вважаються синтетично летальними в тому разі, якщо дезактивація одного з них не спричинює шкоди клітині, в той час як відсутність активності обох генів призводить до загибелі клітини. Вперше такі гени були відкриті в ході досліджень ферментів репарації ДНК Saccharomyces cerevisiae, тоді виявилося що майже 80 % генів дріжджів є синтетично летальними і мають до 10-ти летальних партнерів. В контексті злоякісної пухлини, поява мутації в гені-супресорі пухлинного росту веде до порушення рівноваги сигнальних каскадів і зміщення її в бік гена-партнера. Таким чином виникає надмірне навантаження на білковий продукт гена-партнера, що робить його більш сприйнятливим до дії селективних інгібіторів. Націлюючи терапевтичний препарат на білок-партнер, можна досягнути елімінації клітин раку, при цьому не завдаючи шкоди здоровим клітинам, оскільки останні не мають онкогенних мутацій і, відповідно, білок-партнер у них не сенсибілізований. Той факт, що інгібітор білку-партнеру не впливає на нормальні клітини, теоретично дає можливість  багаторазово підвищити терапевтичну дозу в зв’язку із кращою переносимістю препарату. Загалом, такий підхід повинен відчутно покращити підсумковий результат терапії.

Читати далі

Advertisements