Точкова мутація в каталітичній субодиниці фосфоінозитол-3-кінази веде до її рецептор-незалежної активації

Група дослідників Case Western Reserve вперше описала новий шлях активації онкогенного каскаду, керованого фосфоінозитол-3-кіназою (PI3K). Отримані ними дані свідчать на користь того, що каталітична субодиниця кінази p110α  набуває здатності вступати в протеїн-протеїнові взаємодії зі своїм функціональним партнером у разі виникнення точкової мутації – заміни залишку глутамату на лізин в 545-му положенні. За таких обставин p110α втрачає потребу у посередництві регуляторної субодиниці p85, попередньо активованій шляхом  фосфорилюванням з боку рецепторної тирозинкінази, і може напряму взаємодіяти із фактором IRS1 (insulin reseptor substrate 1) і залучати його для допомоги у здійсненні фосфорилювання фосфоінозитолу (як показано на рисунку) і подальшій активації проліферативного каскаду PIK3/Akt. Таким чином мутована каталітична субодиниця p110α починає діяти як внутрішньоклітинний незалежний від рецептору онкоген.

Ген PI3KCA, який кодує p110α, часто мутує на ранніх стадіях розвитку різноманітних пухлин, зокрема в раку молочної залози, прямої кишки та меланомі. Наразі відомі дві «гарячі точки мутації» в білку PI3KCA, одна з них знаходиться в альфа-спіралі в позиції 545, друга – в кіназному домені в позиції 1047. Вчені показали, що саме мутація в альфа-спіральному, а не кіназному, домені призводить до того, що каталітична субодиниця набуває здатності уникати інгібуючого впливу p85 та взаємодіяти із нефосфорильованим IRS1. Останній же стабілізує p110α (робить його недоступним для протеасоми) і, що найголовніше, спрямовує його до клітинної мембрани, де знаходяться залишки фосфоінозитолу. На моделі in vivo з використанням мишей із видаленим тимусом було продемонстровано абсолютна необхідність здаємодії p110α, який несе мутацію E545K, із IRS1 для експансії трансформованих клітин перещеплювальної пухлини.

Загалом, дані свідчать на користь того, що мутація E545K в альфа-спіралі каталітичної субодиниці фосфоінозиол-3-кінази веде до пришвидшення мітотичних циклів та посилення рухливості клітин, що відповідає прояву злоякісного метастазуючого фенотипу пухлини. В довершення дослідження вчені сконструювали пептид, що містив частину альфа-спірального домену із вищезгаданою сутацією, і ввели цей пептид в злоякісні клітини. Виявилося, що пептид конкурентно зв’язував IRS1 і не давав йому взаємодіяти із мутованою каталітичною субодиицею p110α, перериваючи таким чином онкогенний сигнал. На моделі in vivo це проявлялося як значне зменшення пухлинної маси ксенотрансплантату. Дослідники резюмують, що рентгеноструктурний аналіз комплексу мутантної форми p110α та IRS1 та подальший підбір низькомолекулярних сполук, що будуть здатні інгібувати утворення такого комплексу, є перспективним напрямом розробки таргетної терапії злоякісних новоутворень, які несуть мутацію E545K в альфа-спіральному домені каталітичної субодиниці фосфоінозитол-3-кінази.

Посилання

ScienceDaily

Advertisements

Залишити відповідь

Заповніть поля нижче або авторизуйтесь клікнувши по іконці

Лого WordPress.com

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис WordPress.com. Log Out / Змінити )

Twitter picture

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Twitter. Log Out / Змінити )

Facebook photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Facebook. Log Out / Змінити )

Google+ photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Google+. Log Out / Змінити )

З’єднання з %s