Супер-енхансери – ахіллесова п’ята злоякісної клітини

Не секрет, що системи сигнальних каскадів, які регулюють поведінку клітин, є напрочуд заплутаними і складними. Та розуміння того, як вони влаштовані, є конче необхідним, особливо, коли мова йде про перетворення нормальної клітини на ракову, оскільки цю інформацію можна використати для розробки підходів до терапії різних онкозахворювань. Після завершення секвенування геному людини на початку 2000-х відразу стартував інший проект під назвою ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements project), покликаний дослідити значення тих послідовностей ДНК, які не кодують протеїни та РНК. У 2007 році були опубліковані результати цього дослідження, за якими виявилося, що в геномі людини міститься більше мільйона послідовностей, які відіграють роль перемикачів транскрипції – енхансерів, репресорів та інсуляторів. Попри більш, ніж достатню інформативність дослідження, воно також ставило перед вченими завдання, незбагненне за обсягом: описати роль кожного з цих елементів у нормальному розвитку та канцерогенезі.

Професор Richard A. Young (Whitehead Institute of biomedical research) стверджує, що кількість елементів, що відіграють провідну роль у глобальній зміні програм експресії генів під час диференціювання та неопластичної трансформації, можна звузити до 100 так званих супер-енхансерів – послідовностей ДНК, які підсилюють транскрипцію генів.

Такого висновку дослідницька група прийшла, вивчаючи регуляцію експресії генів в клітинах множинної мієломи, дрібноклітинного раку легенів та гліобластоми. По суті, супер-енхансери – це протяжні регіони  ДНК (до 50 тис. пар основ), набагато довші, ніж класичні цис-регуляторні елементи, розміри яких зазвичай не перевищують кількох сотень пар нуклеотидів. Супер-енхансери містять багато послідовностей простих енхансерів і виступають сайтами зв’язування відразу великої кількості факторів транскрипції, серед яких слід відзначити фактори ембріональної стовбурової клітини: Oct4, Sox2, Nanog, Klf4, Esrrb, а також мультисубодиничний білковий комплекс Mediator. Експресія генів, які знаходяться під контролем супер-енхансерів, залежать від присутності великої кількості перерахованих вище факторів транскрипції, і припиняється у разі зменшення їхньої кількості. Таким чином, супер-енхансери є дуже чутливими до зміни транскрипційної програми в клітині під впливом середовища, в якому та перебуває. З цієї позиції супер-енхансери розглядаються як головні перемикачі, які спрямовують вихід клітини зі стану плюрипотентності і початок її диференціювання. Цікаво, що гени факторів стовбурової клітини Oct4, Sox2 та Nanog самі знаходяться під контролем супер-енхансерів. Така петля позитивного зворотного зв’язку, на думку вчених, задіяна як в підтриманні плюрипотентного стану, так і в старті диференціації клітини під впливом зовнішніх стимулів. Під час диференціювання відбувається «вимикання» супер-енхансеру, який відповідає за підтримання плюрипотентності, і «увімкнення» супер-енхансеру, що контролює експресію тканино-специфічних генів (як показано на рисунку 1) [1].

Виходячи з припущення, що в пухлинній клітині швидкий темп проліферації разом із недостатньою диференційованістю є наслідком неправильної активності супер-енхансерів, вчені висунули гіпотезу, що високу чутливість останніх до зниження кількості факторів транскрипції можна розглядати як вразливе місце злоякісної клітини. Тобто, заблокувавши активність одного чи кількох факторів, що зв’язуються з супер-енхансерами, можна позбавити ракову клітину здатності до неконтрольованої проліферації і повернути її назад на шлях диференціювання. Таке припущення знайшло підтвердження в дослідженнях James E. Bradner (Dana-Farber Cancer Institute). Виявилося, що один такий супер-енхансер регулює експресію онкогену MYC, надмірне продукування якого спричинює лімфопроліферативне захворювання – множинну мієлому. Із супер-енхансером зазначеного гену асоційовані фактори-коактиватори BRD4 та Mediator. В лабораторії Браднера синтезували молекулу, яка здатна специфічно взаємодіяти із BET-бромодоменом BRD4, що викликає його інактивацію. Під час додавання цієї молекули BRD4 втрачав здатність зв’язуватися із супер-енхансером, що призводило до втрати експресії онкогену MYC і зменшення маси пухлини в експериментальних тваринах (рис. 2) [2].

Сукупно отримані дані свідчать на користь того, що підбір селективних інгібіторів до факторів транскрипції та коактиваторів, які діють безпосередньо на супер-енхансери, може стати ефективним підходом в боротьбі із злоякісними новоутвореннями.

Посилання

  1. Warren A. Whyte, David A. Orlando, Denes Hnisz, Brian J. Abraham, Charles Y. Lin, Michael H. Kagey, Peter B. Rahl, Tong Ihn Lee, Richard A. Young. Master Transcription Factors and Mediator Establish Super-Enhancers at Key Cell Identity GenesCell, 2013 DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.035
  2. Jakob Lovén, Heather A. Hoke, Charles Y. Lin, Ashley Lau, David A. Orlando, Christopher R. Vakoc, James E. Bradner, Tong Ihn Lee, Richard A. Young. Selective Inhibition of Tumor Oncogenes by Disruption of Super-Enhancers.Cell, 2013 DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.036

 

Advertisements

Залишити відповідь

Заповніть поля нижче або авторизуйтесь клікнувши по іконці

Лого WordPress.com

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис WordPress.com. Log Out / Змінити )

Twitter picture

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Twitter. Log Out / Змінити )

Facebook photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Facebook. Log Out / Змінити )

Google+ photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Google+. Log Out / Змінити )

З’єднання з %s