Протеїнкіназа С зета задіяна у регуляції метаболізму глюкози в пухлинній клітині

Залежність життєздатності неопластичної клітини від наявності глюкози в середовищі є давно встановленим фактом. Темпи поглинання глюкози пухлиною на порядок (в 10 – 15 разів) перевищують такі в здорових тканинах головним чином через високу експресію мембранних транспортерів глюкози (GLUT1) та надміру швидку утилізацію цього моносахариду. 90 % АТФ трансформованої клітини виробляється у ході процесу гліколізу – це зумовлено переважно анаеробними умовами, в яких знаходяться пухлини, та відповідним перепрограмуванням їхнього метаболізму. Ще у 1930-х роках Отто фон Варбург спостерігав феномен, який пізніше був названий його ім’ям – злоякісні клітини не підкоряються ефекту Пастера: у разі перенесення з анаеробних умов в аеробні утилізація глюкози та продукція лактату в ракових клітинах не зменшуються. Попри можливість переходу на більш ефективний шлях отримання АТФ – окисне фосфорилювання – такого переходу не відбувається: пухлина продовжує сильно залежати від надходження глюкози. Цю особливість спочатку почали використовувати для діагностики злоякісних новоутворень (позитронно-емісійна томографія), а сьогодні намагаються застосувати для спрямованої протипухлинної терапії.

Логіка в цьому дійсно є – позбавити пухлину можливості утилізувати глюкозу, і вона за таких обставин має померти від голудування. В клітинах нормальних тканин зниження концентрації поживних речовин викликає метаболічний стрес – спеціальну керовану реакцію клітини, що направлена на автофагію (реутилізацію структурних частин клітини та зменшення її обєму) або на клітинну загибеть. Ця програма регулюється сигнальними каскадами та транскрипційними факторами і призводить до підтримання гомеостазу здорової тканини – її адекватне підлаштування до умов оточення, недопущення гіперплазії. В злоякісно трансформованих клітинах ці шляхи не працюють, і вони продовжують проліферувати. Експериментальні терапії, побудовані на принципі позбавлення пухлини джерел надходження або утилізації глюкози, виявили діаметрально проитлежний очікуваному ефект: злоякісні клітини, позбуваючись свого «улюбленого» джерела живлення, переорієнтовують свій метаболізм на альтернативні субстрати і запускають програми інвазії та метастазування для «пошуку» більш сприятливих мість існування. Пухлини, що переживають метаболічний стрес, стають більш агресивними.

Розуміючи цю наукову проблему, дослідники Sanford-Burnham Medical Research Institute (у співробітництві із іншими устаонвами США та Норвегії) взялися прояснити молекулярні механізми резистентності неопластичних клітин до метаболічного стресу. Їх здобутком на даний момент стало виявлення участі сигнального білка протеїнкінази С зетта (PKCζ) в процесі репрограмування метаболізму злоякісних клітин. На мишачій моделі раку прямої кишки in vivo було показано, що у разі відсутності експресії згаданої кінази, клітина втрачала свою залежність від глюкози і мала змогу переходити на утилізацію глутаміну. Глутамін є цінним субстратом для злоякісної клітини, оскільки він не тільки може забезпечує синтез  АТФ в циклі трикарбонових кислот, а ще й постачає нітроген, потрібний для синтезу нуклеотидів, і є структурною частиною глутатіону – сполуки, що допомагає клітині долати підвищений фон реактивних форм кисню. Активна протеїнкіназа С зетта спричиняє транскрипційну репресію ензимів PHGDH (3-фосфогліцератдегідрогеназа) та PSAT1 (фосфосеринамінотрансфераза 1), які є ключовими для засвоєння глутаміну та синтезу серину і гліцину, також PKCζ може прямо інактивувати PHGDH шляхом його фосфорилювання. PHGDH задіяна в шляхах синтезу серину і гліцину з 3-фосфогліцерату. Зазначені дві амінокислоти є ключовими для синтезу пуринових і піримідионвих азотистих основ, і висока активність PHGDH корелює із високими темпами синтезу нуклеотидів і пришвидшеною проліферацією. В констексті цих нових наукових даних PKCζ постає як супресор пухлинного росту, що діє через регуляцію метаболізму – супресує ензими, задіяні в засвоєнні глутаміну і шляхах синтезу нуклеотидів, що унеможливлює забеспечення неконтрольованої проліферації злоякісних клітин.

pic

На сьогодні вже є докази того, що пацієнти хворі на колоректальний рак мають статистично достовірно менш сприятливий прогноз у разі відсутності експресії PKCζ. Можливо, цей прогностичний фактор можна використовувати і для інших типів пухлин – дослідження в цьому напрямі ведуться. На цьому тлі експресію PKCζ можна вважати надійним маркером  прогнозу перебігу пухлинного захворювання. Одночасно із цим можна розглядати ензими, блоковані протеїнкіназою С зетта, як потенційні мішені для терапії агресивних типів пухлин, які прогресували після перенесення метаболічного стресу. Звичайно, щоб більш певно говорити про мішені, необхідна ідентифікація всіх учасників сигнальних каскадів і ефекторів, регульованих PKCζ.

Посилання

Cell Press

Advertisements

Залишити відповідь

Заповніть поля нижче або авторизуйтесь клікнувши по іконці

Лого WordPress.com

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис WordPress.com. Log Out / Змінити )

Twitter picture

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Twitter. Log Out / Змінити )

Facebook photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Facebook. Log Out / Змінити )

Google+ photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Google+. Log Out / Змінити )

З’єднання з %s