Відслідковування процесу фізіологічного старіння тканин в реальному часі

Нова мишача модель дозволяє прослідковувати експресію пухлинного супресора p16INK4a в тканинах піддослідної тваринах в режимі реального часу протягом повної тривалості їх життя. Метод є доробком University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center і переслідував ціль дослідити кореляцію експресії p16INK4aз  фізіологічним старінням (senescence) та ініціацією пухлин. Візуалізацію експресії р16 було досягнуто за допомогою методу генної інженерії під назвою knockin – одна з алелей Cdkn2a (так називається ген, що кодує p16INK4a) була заміщена на ген люциферази, причому конструкт спроектований так, що зберігаються інтрони між першими трьома екзонами Cdkn2a  – таким чином досягається збереження cis-регуляторних елементів генної експресії та  максимальне наближення регуляції експресії люциферази до такої у р16. Надалі кількісна оцінка експресії люциферази (а відтак і р16) проводилася за допогою зняття покозників люмінесценції від різних тканин та органів.

Вже давно було відомо, що р16 накопичується в клітинах із віком і є маркером фізіологічного старіння та важливим супресором пухлин, оскільки відіграє роль блокатора клітинного циклу шляхом інгібування циклін-D-залежних кіназ 4/6 (CDK4/6), але ніколи досі не можливо було відслідкувати профіль експресії цього протеїну протягом усього життя в організмі ссавця. Завдяки цьому під час вивчення лінійних тварин було зроблено кілька цікавих спостережень. По-перше, тварини, які мали високі рівні експресіх р16, а отже перебували на більш просунутих стадіях фізіологічного старіння, мали таку саму вірогідність розвитку злоякісних новоутворень, як і ті, що мали нижчу експресію цього гена. Тобто, нуль-гіпотеза про вищу ймовірність розвитку пухлни в тканинах, що мають більший фізіологічний вік, на даній моделі не підтвердилася. По-друге, генетично ідентичні миші, які мали абсолютно однакові умови утримання (харчування, атмосфера віварію і т.п.) дуже розрізнялися за інтенсивністю експресії р16. Це означає, що якісь ще чинники, окрім спадковості та впливу довкілля, визначають фізіологічний вік тварин. По-третє, було виявлено, що ранні етапи канцерогенезу (ініціація пухлин) супроводжується посиленою експресією р16. За нормальних умов цей протеїн працює як супресор пухлин, що перешкоджає неконтрольованій проліферації клітин, проте неопластичні клітини можуть долати активність р16 і просуватися далі в багатостадійному процесі канцерогенезу, хоча високий рівень експресії супресора в таких клітинах «за інерцією» залишається. Що цікавого, активна експресія р16 спостерігається не тільки в трансформованих клітинах, а й в оточуючих нормальних. Автори дослідження пояснюють це тим, що існують неописані досі молекулярні сигнали, що випускають перероджені клітини і вловлюються нормальними клітинами довкола. Ці сигнали запускають експресію пухлинних супресорів в оточуючих клітинах, що убезпечує їх від неопластичної трансформації. Хоча це може бути зумовленим феноменом селекції злоякісного клону, коли перевагу в в проліферації мають лише ті клітини, котрі зуміли подолати гальмуючу дію р16.

pic

Така модель відслідковування експресії р16 in vivo в реальному часі може також стати у пригоді для вивчення хімічних сполук, які пришвидшують старіння – геронтогени – та їх асоціація із виникненням пухлин. Зокрема, планується вивчати профілі експресії р16 у кількох сотень пацієнтів, які отримують протипухлинн терапію і оцінити як лікування впливає на процеси фізіологічного старіння у людей. Можливо в майбутньому це дозволить розробляти протиракові препарати, що будуть краще переноситися пацієнтами.

Посилання

ScienceDaily

Cell

Advertisements

Залишити відповідь

Заповніть поля нижче або авторизуйтесь клікнувши по іконці

Лого WordPress.com

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис WordPress.com. Log Out / Змінити )

Twitter picture

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Twitter. Log Out / Змінити )

Facebook photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Facebook. Log Out / Змінити )

Google+ photo

Ви коментуєте, використовуючи свій обліковий запис Google+. Log Out / Змінити )

З’єднання з %s