Функція ItpkB в каскаді активації натурального кіллера
Вчені з The Scripps Research Institute (TRSI) знайшли механізми за яким відбувається самолімітування активності натуральних кіллерів. Ймовірно, знявши цей запобіжник, вдасться перетворювати НК клітини пацієнта, хворого на рак, на потужну зброю проти неопластичних клітин. Дозрівання та активність натуральних кіллерів залежиться в першу чергу від активації мембранних рецепторів та ефективності проведення сигналу каскадами, що протікають в цитоплазмі. У випадку НК клітин йдеться про інваріантний Т-клітинний рецептор натурального кіллера та про рецептор FcγRIIIa/b, чия дія реалізується головно через фосфоінозитол-3-кіназу (РІ3К) та фосфоліпазу С-гамма. Обидва ці ензими модифікують мембранний ліпід – фосфоінозитол: перший перетворює його на інозитол-(3,4,5)-трифосфат, який залишається мембранозв’язаним і виступає центром збірки сигнальних протеїнів із доменом плекстринової гомології (РН), а другий продукує інозитол-(1,4,5)-трифосфат, який є розчинним клітинним месенджнром і головно призводить до вивільнення кальцію з ендоплазматичного ретикулуму, що необхідно для екзоцитозу активних речовин (медіаторів запалення, інтерферону, поринів та гранзимів). Шлях фосфоінозитолу-3-кінази йде через серин-треонінову кіназу Akt (також відому як протеїнкіназа В), яка ініціює каскад реакцій, що з рештою призводять до синтезу та вивільненню протипухлинного цитокіну інтерферону гамма НК клітинами.
Групі TRSI вдалося виявити, що НК клітини мають додаткову ізоформу фосфоінозитол-3-кінази – IP3 3-kinase B (IP3 3-KB, ItpkB), яка перетворює фосфоінозитол в inositol(1,3,4,5)tetrakisphosphate (IP4). Дана речовина є антагоністом активуючих фосфорильованих форм інозитолу, зокрема справляють інгібіторну дію на РІ3К та Akt. Незважаючи на це, ензим ItpkB є конче необхідним для нормального дозрівання, диференціації натуральних кіллерів, а також для корекції їхньої активності. З цієї причини використання фармакологічних інгібіторів ItpkB навряд чи можна вважати гарним методом посилення протипухлинної активності натуральних кіллерів. Замість цього можна отримати зворотний ефект – відсутність зрілих НК внаслідок дефекту їх диференціювання і, навпаки, гіперактивація зрілих НК в інших локалізаціях, не пов’язаних із пухлиною, і розвиток автоімунних реакцій. Ідея полягає у тому, щоб застосовувати фармакологічні інгібітори ItpkB для гіперактивації порції зрілих НК клітин, виділених від хворого на рак, ex vivo та імплантувати їх в лоно пухлини. Для отримання більш довготривалого й ефективного стримування експресії ItpkB можливо застосувати генний нокаут щодо виділених НК-клітин. Лабораторні дослідження на мишах показали, що ItpkB -/- НК клітини мають набагато вищі рівні продукції інтерферону гама та активніше здійснюють цитотоксичний вплив на злоякісні клітини.
Посилання:
Шляхами непокірних клітин 